5-fluorouracilo intralesional (5FU), tratamiento tópico con imiquimod para SCC

El carcinoma de células escamosas (SCC) de la extremidad inferior es un subconjunto distinto de carcinomas cutáneos de células escamosas que tienden a presentarse de forma múltiple en mujeres de edad avanzada. En contraste, la mayoría de los SCC cutáneos ocurren en la cabeza y el cuello, y en hombres más que en mujeres. Los estudios histopatológicos de los SCC de las extremidades inferiores revelaron que tienden a estar bien diferenciados y tienen una baja incidencia de invasión perineural y linfovascular. Los SCC de la extremidad inferior también son menos propensos a la metástasis. La escisión quirúrgica ha sido el pilar en el tratamiento del SCC, incluido el SCC de las extremidades inferiores. Sin embargo, la extremidad inferior, como sitio, es propensa a una mala cicatrización de heridas y complicaciones postoperatorias como infecciones. Además, puede ocurrir un fenómeno llamado SCC posoperatorio eruptivo, en el que las citocinas liberadas durante la cicatrización de heridas desencadenan la formación de un tumor secundario en las células genéticamente predispuestas que rodean el SCC original. Dado que los SCC de las extremidades inferiores son menos agresivos pero más propensos a complicaciones quirúrgicas cuando se extirpan, los investigadores creen que este tipo de lesiones pueden ser buenos candidatos para el tratamiento no quirúrgico.

El 5-fluorouracilo (5FU) es un agente quimioterapéutico que se ha utilizado sistémicamente para varias neoplasias malignas, pero también se ha utilizado por vía tópica o intralesional para una variedad de afecciones dermatológicas. Pero los informes de su uso en SCC cutáneo invasivo, aparte de los queratoacantomas, son muy limitados. Los investigadores conocen 3 informes de este tipo en la literatura. En el estudio más grande hasta la fecha, se realizaron 6 inyecciones intralesionales semanales de gel de 5FU-epinefrina en 23 pacientes con SCC cutáneo en varios sitios del cuerpo, 22 (96 %) de los cuales demostraron una eliminación tumoral confirmada histológicamente. Este estudio, sin embargo, utilizó una formulación de gel patentada que no está ampliamente disponible. Hay otros dos informes de casos de tratamiento exitoso de SCC con 6-8 inyecciones intralesionales de 5FU a intervalos semanales. Los tres estudios publicados inyectaron de 0,6 ml a 2,4 ml de 5FU, por cada sesión semanal, en concentraciones de 30 mg/ml a 50 mg/ml.

El imiquimod es un modulador tópico de la respuesta inmunitaria que actúa a través de la vía del receptor 7 toll-like. Está aprobado por la FDA para el tratamiento de queratosis actínicas, verrugas genitales y carcinomas basocelulares superficiales. También se ha utilizado fuera de etiqueta para el tratamiento de carcinomas de células escamosas in situ y carcinomas de células escamosas cutáneos invasivos. Una revisión de los estudios publicados hasta la fecha encontró una tasa de eliminación del 50-88 % para los carcinomas de células escamosas in situ tratados con la aplicación tópica diaria de imiquimod. Solo hay un estudio, aparte de los informes de casos de tratamiento de carcinomas de células escamosas invasivos con imiquimod tópico. En ese estudio, 7 de 12 (71 %) carcinomas de células escamosas invasivos se eliminaron con imiquimod tópico 5 días a la semana durante 12 semanas. Las reacciones adversas comunes notificadas son eritema, prurito, supuración, erosiones y formación de costras en el sitio de aplicación.

El objetivo del estudio propuesto es evaluar un enfoque relativamente inexplorado para el tratamiento de SCC en las extremidades inferiores. La estrategia es administrar directa y específicamente un fármaco al tumor a través de una inyección semanal durante tres semanas. Para el ensayo clínico de fase I propuesto, los investigadores realizarán inyecciones intralesionales de un agente quimioterapéutico potente y bien caracterizado (5-fluorouracilo) para matar las células SCC accesibles por vía tópica. Es importante destacar que el 5-fluorouracilo se encuentra actualmente en uso clínico con un perfil de seguridad bien establecido. Se anticipa que las inyecciones intralesionales de 5-fluorouracilo (5FU) permitirán la administración directa y específica de quimioterapia al tumor, reduciendo así el potencial de toxicidad sistémica. Además, las inyecciones intralesionales de 5FU permiten la administración tumoral de concentraciones localmente efectivas de 5FU utilizando dosis que son órdenes de magnitud inferiores a las utilizadas actualmente para el tratamiento intravenoso (IV) de múltiples tumores malignos.

Además de las inyecciones de 5FU, también se tratarán las lesiones de un subgrupo de participantes del estudio con una aplicación tópica de imiquimod al 5 %, otro agente quimioterapéutico bien caracterizado con alguna eficacia demostrada en el tratamiento de carcinomas cutáneos de células escamosas. Los investigadores esperan que el uso concomitante de imiquimod tópico al 5% funcione sinérgicamente con el 5FU intralesional. No se ha encontrado ningún estudio publicado hasta la fecha sobre el uso concomitante de 5FU intralesional e imiquimod tópico.

Los participantes tendrán al menos 1 lesión SCC de más de 1 cm y menos de 2 cm de diámetro mayor en las extremidades inferiores. El diagnóstico clínico de SCC se confirmará histológicamente mediante una biopsia por raspado profundo de menos de la mitad de la lesión. El resto de la lesión se utilizará para inyecciones intralesionales de 5FU o 5FU intralesional/imiquimod tópico según el siguiente esquema:

En este estudio, un total de 30 participantes serán asignados al azar en 3 grupos. La aleatorización se realizará utilizando el aleatorizador del Instituto del Cáncer de la Universidad de Pittsburgh (UPCI), que es mantenido por el Centro de Bioestadística de la UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 los participantes servirán como grupo de control y no recibirán inyección de 5FU ni imiquimod tópico. En otros 10 participantes, se administrarán semanalmente durante 3 semanas inyecciones intralesionales de 50 mg de 5FU en 1 ml de solución acuosa inyectable. En otros 10 participantes más, se administrará 5FU intralesional como en el grupo anterior, adicionalmente los participantes también recibirán una aplicación tópica de imiquimod al 5% tres veces por semana en la misma lesión. Al final de la segunda semana, se obtendrá una biopsia con sacabocados de 2 mm de la lesión para el análisis del punto medio y se almacenará para el banco de tejidos y estudios futuros. Una semana después de la última inyección (semana 4), la lesión se extirpará quirúrgicamente en todos los participantes, incluido el grupo de control, para que los pacientes estén libres de enfermedad. La resección es el tratamiento estándar actual para estos tumores. Una parte o la totalidad del tumor resecado y la piel circundante se almacenarán para bancos de tejido y estudios futuros para caracterizar y comparar el microambiente del tumor antes, durante y después de la terapia.

Se fotografiarán todas las lesiones y se evaluará la respuesta al tratamiento 4 semanas después de la primera inyección de 5FU antes de la escisión.