Intraläsionales 5-Fluorouracil (5FU), topische Imiquimod-Behandlung für SCC

Das Plattenepithelkarzinom (SCC) der unteren Extremität ist eine eigenständige Untergruppe der kutanen Plattenepithelkarzinome, die bei älteren Frauen tendenziell vermehrt auftreten. Im Gegensatz dazu treten die meisten kutanen SCCs an Kopf und Hals auf und bei Männern häufiger als bei Frauen. Histopathologische Studien von Plattenepithelkarzinomen der unteren Extremitäten zeigten, dass sie tendenziell gut differenziert sind und eine geringe Inzidenz einer perineuralen und lymphovaskulären Invasion aufweisen. SCCs der unteren Extremität sind auch weniger anfällig für Metastasen. Die chirurgische Exzision ist die Hauptstütze bei der Behandlung von SCC, einschließlich Plattenepithelkarzinomen der unteren Extremitäten. Die untere Extremität als Stelle ist jedoch anfällig für schlechte Wundheilung und postoperative Komplikationen wie Infektionen. Darüber hinaus kann ein Phänomen auftreten, das als eruptives postoperatives SCC bezeichnet wird, bei dem während der Wundheilung freigesetzte Zytokine eine sekundäre Tumorbildung in genetisch prädisponierten Zellen auslösen, die das ursprüngliche SCC umgeben. Angesichts der Tatsache, dass Plattenepithelkarzinome der unteren Extremitäten weniger aggressiv, aber anfälliger für chirurgische Komplikationen sind, wenn sie exzidiert werden, glauben die Forscher, dass diese Art von Läsionen gute Kandidaten für eine nicht-chirurgische Behandlung sein könnten.

5-Fluorouracil (5FU) ist ein Chemotherapeutikum, das systemisch bei verschiedenen malignen Erkrankungen, aber auch topisch oder intraläsional bei einer Vielzahl von dermatologischen Erkrankungen eingesetzt wurde. Aber Berichte über seine Verwendung bei invasivem kutanem SCC, außer bei Keratoakanthomen, sind sehr begrenzt. Den Untersuchern sind 3 solcher Berichte in der Literatur bekannt. In der bisher größten Studie wurden 6 wöchentliche intraläsionale Injektionen von 5FU-Epinephrin-Gel bei 23 Patienten mit kutanem SCC an verschiedenen Körperstellen durchgeführt, von denen 22 (96 %) eine histologisch bestätigte Tumorheilung zeigten. Diese Studie verwendete jedoch eine proprietäre Gelformulierung, die nicht allgemein erhältlich ist. Es gibt zwei weitere Fallberichte über eine erfolgreiche Behandlung von SCC mit 6-8 intraläsionalen Injektionen von 5FU in wöchentlichen Abständen. Die drei veröffentlichten Studien injizierten 0,6 ml bis 2,4 ml 5FU pro wöchentlicher Sitzung in Konzentrationen von 30 mg/ml bis 50 mg/ml.

Imiquimod ist ein topischer Modulator der Immunantwort, der über den Toll-like-Rezeptor-7-Signalweg wirkt. Es ist von der FDA für die Behandlung von aktinischer Keratose, Genitalwarzen und oberflächlichen Basalzellkarzinomen zugelassen. Es wurde auch off-label zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen in situ und invasiven kutanen Plattenepithelkarzinomen eingesetzt. Eine Überprüfung der bisher veröffentlichten Studien ergab eine Heilungsrate von 50-88 % für Plattenepithelkarzinome in situ, die mit täglicher Anwendung von topischem Imiquimod behandelt wurden. Abgesehen von Fallberichten gibt es nur eine Studie zur Behandlung von invasiven Plattenepithelkarzinomen mit topischem Imiquimod. In dieser Studie heilten 7 von 12 (71 %) invasiven Plattenepithelkarzinomen mit topischem Imiquimod an 5 Tagen pro Woche über 12 Wochen ab. Häufig berichtete Nebenwirkungen sind Erythem, Pruritus, Nässen, Erosionen, Krustenbildung an der Applikationsstelle.

Das Ziel der vorgeschlagenen Studie ist es, einen relativ unerforschten Ansatz zur Behandlung von SCC an den unteren Extremitäten zu bewerten. Die Strategie besteht darin, ein Medikament drei Wochen lang wöchentlich durch eine Injektion direkt und spezifisch an den Tumor abzugeben. Für die vorgeschlagene klinische Phase-I-Studie werden die Forscher intraläsionale Injektionen eines gut charakterisierten, wirksamen Chemotherapeutikums (5-Fluorouracil) durchführen, um topisch zugängliche SCC-Zellen abzutöten. Wichtig ist, dass 5-Fluorouracil derzeit mit einem gut etablierten Sicherheitsprofil in der klinischen Anwendung ist. Es wird erwartet, dass intraläsionale Injektionen von 5-Fluorouracil (5FU) eine direkte und spezifische Abgabe der Chemotherapie an den Tumor ermöglichen und dadurch das Potenzial für systemische Toxizität verringern. Ferner ermöglichen intraläsionale Injektionen von 5FU die tumorale Abgabe von lokal wirksamen Konzentrationen von 5FU unter Verwendung von Dosen, die Größenordnungen unter denen liegen, die derzeit für die intravenöse (IV) Behandlung multipler Malignome verwendet werden.

Zusätzlich zu den 5FU-Injektionen werden die Läsionen einer Untergruppe von Studienteilnehmern auch mit einer topischen Anwendung von 5 % Imiquimod behandelt, einem weiteren gut charakterisierten Chemotherapeutikum mit nachgewiesener Wirksamkeit bei der Behandlung von kutanen Plattenepithelkarzinomen. Die Forscher hoffen, dass die gleichzeitige Anwendung von topischem 5% Imiquimod synergistisch mit intraläsionalem 5FU wirkt. Bisher wurde keine Studie zur gleichzeitigen Anwendung von intraläsionalem 5FU und topischem Imiquimod veröffentlicht.

Die Teilnehmer müssen an ihren unteren Extremitäten mindestens 1 SCC-Läsion haben, die größer als 1 cm und kleiner als 2 cm im größten Durchmesser ist. Die klinische Diagnose von SCC wird histologisch durch eine Tiefenbiopsie von weniger als der Hälfte der Läsion bestätigt. Der Rest der Läsion wird für intraläsionale Injektionen von 5FU oder intraläsionalem 5FU/topischem Imiquimod gemäß dem folgenden Schema verwendet:

In dieser Studie werden insgesamt 30 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip in 3 Gruppen eingeteilt. Die Randomisierung wird unter Verwendung des Randomizers des University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) durchgeführt, der von der Biostatistics Facility der UPCI verwaltet wird (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 Die Teilnehmer dienen als Kontrollgruppe und erhalten weder eine 5FU-Injektion noch topisches Imiquimod. Bei weiteren 10 Teilnehmern werden 3 Wochen lang wöchentlich intraläsionale Injektionen von 50 mg 5FU in 1 ml wässriger injizierbarer Lösung verabreicht. Bei weiteren 10 Teilnehmern wird intraläsionales 5FU wie in der vorherigen Gruppe verabreicht, zusätzlich erhalten die Teilnehmer auch dreimal wöchentlich eine topische Anwendung von 5% Imiquimod auf dieselbe Läsion. Am Ende der zweiten Woche wird eine 2-mm-Stanzbiopsie der Läsion zur Halbwertsanalyse entnommen und für Gewebebanken und zukünftige Studien aufbewahrt. Eine Woche nach der letzten Injektion (Woche 4) wird die Läsion bei allen Teilnehmern, einschließlich der Kontrollgruppe, chirurgisch reseziert, um die Patienten krankheitsfrei zu machen. Die Resektion ist der aktuelle Behandlungsstandard für diese Tumoren. Ein Teil oder der gesamte resezierte Tumor und die umgebende Haut werden für Gewebebanken und zukünftige Studien aufbewahrt, um die Mikroumgebung des Tumors vor, während und nach der Therapie zu charakterisieren und zu vergleichen.

Alle Läsionen werden fotografiert und das Ansprechen auf die Behandlung wird 4 Wochen nach der ersten 5FU-Injektion vor der Exzision bewertet.