Intraléziós 5-fluorouracil (5FU), helyi imikimod kezelés SCC-hez

Az alsó végtag laphámsejtes karcinóma (SCC) a bőr laphámsejtes karcinómáinak különálló alcsoportja, amely idős nőknél gyakran előfordul. Ezzel szemben a bőr SCC-k többsége a fejen és a nyakon fordul elő, és férfiaknál gyakrabban, mint nőknél. Az alsó végtagi SCC-k hisztopatológiai vizsgálatai kimutatták, hogy általában jól differenciálódnak, és alacsony a perineurális és lymphovascularis invázió előfordulása. Az alsó végtagi SCC-k szintén kevésbé hajlamosak a metasztázisra. A sebészeti kimetszés volt a fő támasz az SCC kezelésében, beleértve az alsó végtagi SCC-t is. Azonban az alsó végtag, mint hely, hajlamos a rossz sebgyógyulásra és a műtét utáni szövődményekre, például fertőzésekre. Továbbá előfordulhat az eruptív posztoperatív SCC nevű jelenség, amelyben a sebgyógyulás során felszabaduló citokinek másodlagos daganatképződést váltanak ki az eredeti SCC-t körülvevő, genetikailag hajlamos sejtekben. Tekintettel arra, hogy az alsó végtagi SCC-k kevésbé agresszívek, de hajlamosabbak a műtéti szövődményekre, amikor kimetsszük, a kutatók úgy vélik, hogy az ilyen típusú elváltozások jó jelöltek lehetnek nem sebészeti kezelésre.

Az 5-fluorouracil (5FU) egy kemoterápiás szer, amelyet szisztémásan alkalmaztak különböző rosszindulatú daganatok kezelésére, de különféle bőrgyógyászati ​​állapotok kezelésére helyileg vagy intraléziósan is alkalmazták. De a keratoakantómák kivételével az invazív bőr SCC-ben történő alkalmazásáról nagyon korlátozottak a beszámolók. A kutatók 3 ilyen jelentésről tudnak a szakirodalomból. Az eddigi legnagyobb vizsgálatban hetente hatszor intraléziós 5FU-epinefrin gélt adtak be 23, bőr SCC-ben szenvedő betegen különböző testhelyeken, akik közül 22-nél (96%) szövettanilag igazolt tumor clearance volt kimutatható. Ez a tanulmány azonban egy szabadalmaztatott gélkészítményt használt, amely nem széles körben elérhető. Két másik esetjelentés is létezik az SCC sikeres kezeléséről heti időközönként 6-8 intraléziós 5FU injekcióval. A három publikált tanulmányban 0,6–2,4 ml 5FU-t fecskendeztek be hetente, 30 mg/ml–50 mg/ml koncentrációban.

Az imikimod egy helyi immunválasz modulátor, amely a 7-es útdíj-szerű receptoron keresztül fejti ki hatását. Az FDA jóváhagyta az aktinikus keratosis, a genitális szemölcsök és a felületes bazálissejtes karcinómák kezelésére. Az in situ laphámsejtes karcinómák és az invazív bőr laphámsejtes karcinómák kezelésére is alkalmazták. Az eddig publikált tanulmányok áttekintése 50-88%-os kiürülési arányt mutatott ki a laphámrák esetében in situ, napi helyi imikimod alkalmazásával kezelve. Az invazív laphámsejtes karcinómák helyi imikimoddal történő kezeléséről szóló esetleírásokon kívül csak egy tanulmány létezik. Ebben a vizsgálatban 12 invazív laphámsejtes karcinómából 7 (71%) hetente 5 napon keresztül helyi imikimoddal megszűnt. A gyakori jelentett mellékhatások a bőrpír, viszketés, sírás, erózió, kéregképződés az alkalmazás helyén.

A javasolt tanulmány célja egy viszonylag feltáratlan megközelítés értékelése az alsó végtagok SCC kezelésében. A stratégia az, hogy egy gyógyszert közvetlenül és specifikusan juttatnak be a daganatba hetente, három héten keresztül. A javasolt I. fázisú klinikai vizsgálat során a vizsgálók egy jól jellemzett, erős kemoterápiás szer (5-fluorouracil) intraléziós injekcióit adják a helyileg hozzáférhető SCC-sejtek elpusztítására. Fontos, hogy az 5-fluorouracil jelenleg klinikai használatban van, jól bevált biztonsági profillal. Az 5-fluorouracil (5FU) intraléziós injekciói várhatóan lehetővé teszik a kemoterápia közvetlen és specifikus bejuttatását a daganatba, ezáltal csökkentve a szisztémás toxicitás lehetőségét. Ezenkívül az 5FU intraléziós injekciói lehetővé teszik az 5FU lokálisan hatásos koncentrációinak tumoros bejuttatását olyan dózisok alkalmazásával, amelyek nagyságrendekkel kisebbek, mint a jelenleg a többszörös rosszindulatú daganatok intravénás (IV) kezelésére használt dózisok.

Az 5FU injekciók mellett a vizsgálatban résztvevők egy részének elváltozásait 5%-os imikimod helyi alkalmazásával is kezelik, amely egy másik jól jellemzett kemoterápiás szer, amely bizonyítottan hatásos a bőr laphámsejtes karcinómáinak kezelésében. A kutatók azt remélik, hogy az 5%-os helyi imikimod egyidejű alkalmazása szinergikusan működik az intraléziós 5FU-val. Az intraléziós 5FU és a helyi imikimod egyidejű alkalmazásáról eddig nem találtak publikált tanulmányt.

A résztvevők alsó végtagjain legalább 1, 1 cm-nél nagyobb és 2 cm-nél kisebb átmérőjű SCC-lézió lesz. Az SCC klinikai diagnózisát a lézió kevesebb mint felén végzett mélyborotválkozási biopszia szövettanilag igazolja. A lézió fennmaradó részét 5FU vagy intraléziós 5FU/topikus imikimod intraléziós injekcióhoz használják fel a következő séma szerint:

Ebben a tanulmányban összesen 30 résztvevőt véletlenszerűen 3 csoportba osztanak. A véletlenszerűsítést a University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) randomizálójával hajtják végre, amelyet az UPCI Biostatistics Facility (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam) tart fenn.10 a résztvevők kontrollcsoportként szolgálnak, és nem kapnak sem 5FU injekciót, sem helyi imikimodot. További 10 résztvevőnél 50 mg 5FU 1 ml-es vizes injekciós oldatban intraléziós injekcióját adják be hetente 3 héten keresztül. További 10 résztvevőnél az előző csoporthoz hasonlóan intraléziós 5FU-t adnak be, emellett a résztvevők hetente háromszor, 5%-os imikimodot is kapnak helyileg ugyanarra a lézióra. A második hét végén 2 mm-es ütési biopsziát vesznek a lézióból a középponti elemzéshez, és tárolják a szöveti bankolás és a jövőbeni vizsgálatok céljából. Egy héttel az utolsó injekció után (4. hét) a léziót minden résztvevőnél, beleértve a kontrollcsoportot is, sebészi eltávolításra kerül sor, hogy a betegek betegségmentesek legyenek. A reszekció az ilyen daganatok kezelésének jelenlegi standardja. A kimetszett daganat és a környező bőr egy részét vagy egészét eltárolják a szöveti bankoláshoz és a későbbi vizsgálatokhoz a tumor mikrokörnyezetének jellemzésére és összehasonlítására a terápia előtt, alatt és után.

Minden léziót lefényképeznek, és a kezelésre adott választ 4 héttel az első 5FU injekció után a kimetszés előtt értékelik.