Intralesionale 5-Fluorouracil (5FU), Topische Imiquimod-behandeling voor SCC

Plaveiselcelcarcinoom (SCC) van de onderste extremiteit is een afzonderlijke subgroep van plaveiselcelcarcinomen van de huid, die vaker voorkomen bij oudere vrouwen. Daarentegen komen de meeste cutane SCC's voor op het hoofd en de nek, en bij mannen meer dan bij vrouwen. Histopathologische studies van SCC's van de onderste extremiteit onthulden dat ze de neiging hebben om goed gedifferentieerd te zijn en een lage incidentie van perineurale en lymfovasculaire invasie hebben. SCC's van de onderste extremiteit zijn ook minder vatbaar voor metastasen. Chirurgische excisie is de steunpilaar geweest bij de behandeling van SCC, inclusief PCC van de onderste ledematen. De onderste extremiteit is echter vatbaar voor slechte wondgenezing en postoperatieve complicaties zoals infecties. Bovendien kan een fenomeen optreden dat eruptieve postoperatieve SCC wordt genoemd, waarbij cytokines die vrijkomen tijdens wondgenezing secundaire tumorvorming veroorzaken in genetisch gepredisponeerde cellen rond de oorspronkelijke SCC. Gezien het feit dat SCC's van de onderste ledematen minder agressief zijn maar meer vatbaar zijn voor chirurgische complicaties wanneer ze worden weggesneden, denken de onderzoekers dat dit soort laesies goede kandidaten kunnen zijn voor niet-chirurgische behandeling.

5-fluorouracil (5FU) is een chemotherapeutisch middel dat systemisch is gebruikt voor verschillende maligniteiten, maar het is ook topisch of intralesionaal gebruikt voor een verscheidenheid aan dermatologische aandoeningen. Maar rapporten over het gebruik ervan bij invasieve cutane SCC, anders dan bij keratoacanthoma's, zijn zeer beperkt. De onderzoekers zijn op de hoogte van 3 van dergelijke rapporten in de literatuur. In de grootste studie tot nu toe werden 6 wekelijkse intralesionale injecties van 5FU-epinefrine-gel uitgevoerd bij 23 patiënten met cutane SCC op verschillende plaatsen op het lichaam, van wie 22 (96%) histologisch bevestigde tumorklaring vertoonden. Deze studie maakte echter gebruik van een gepatenteerde gelformulering die niet overal verkrijgbaar is. Er zijn twee andere casusrapporten van succesvolle behandeling van SCC met 6-8 intralesionale injecties van 5FU met wekelijkse tussenpozen. De drie gepubliceerde onderzoeken injecteerden 0,6 ml tot 2,4 ml 5FU per wekelijkse sessie in concentraties van 30 mg/ml tot 50 mg/ml.

Imiquimod is een lokale immuunresponsmodulator die werkt via de toll-like-receptor 7-route. Het is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van actinische keratose, genitale wratten en oppervlakkige basaalcelcarcinomen. Het is ook off-label gebruikt voor de behandeling van plaveiselcelcarcinomen in situ en invasieve cutane plaveiselcelcarcinomen. Een overzicht van tot nu toe gepubliceerde onderzoeken vond een klaringspercentage van 50-88% voor plaveiselcelcarcinomen die in situ werden behandeld met dagelijkse toepassing van topische imiquimod. Er is slechts één studie, behalve casusrapporten van de behandeling van invasieve plaveiselcelcarcinomen met topische imiquimod. In dat onderzoek verdwenen 7 van de 12 (71%) invasieve plaveiselcelcarcinomen met topisch imiquimod 5 dagen per week gedurende 12 weken. Vaak gemelde bijwerkingen zijn erytheem, pruritus, huilen, erosies, korstvorming op de toedieningsplaats.

Het doel van de voorgestelde studie is het evalueren van een relatief onontdekte benadering van de behandeling van SCC aan de onderste ledematen. De strategie is om gedurende drie weken wekelijks een medicijn rechtstreeks en specifiek aan de tumor toe te dienen door middel van een injectie. Voor de voorgestelde klinische fase I-studie zullen de onderzoekers intralesionale injecties uitvoeren van een goed gekarakteriseerd, krachtig chemotherapeutisch middel (5-fluorouracil) om plaatselijk toegankelijke SCC-cellen te doden. Belangrijk is dat 5-fluorouracil momenteel in klinisch gebruik is met een goed ingeburgerd veiligheidsprofiel. Verwacht wordt dat intralesionale injecties van 5-fluorouracil (5FU) directe en specifieke toediening van chemotherapie aan de tumor mogelijk zullen maken, waardoor de kans op systemische toxiciteit wordt verminderd. Verder maken intralesionale injecties van 5FU tumorale toediening mogelijk van lokaal effectieve concentraties van 5FU met behulp van doses die ordes van grootte lager zijn dan die welke momenteel worden gebruikt voor de intraveneuze (IV) behandeling van meerdere maligniteiten.

Naast de 5FU-injecties zal een deel van de studiedeelnemers hun laesies ook laten behandelen met een topische toepassing van 5% imiquimod, een ander goed gekarakteriseerd chemotherapeutisch middel met enige bewezen werkzaamheid bij de behandeling van plaveiselcelcarcinomen van de huid. De onderzoekers hopen dat het gelijktijdige gebruik van topische 5% imiquimod synergetisch zal werken met intralesionale 5FU. Er is tot op heden geen studie gevonden over het gelijktijdig gebruik van intralesionale 5FU en topische imiquimod.

Deelnemers hebben ten minste 1 SCC-laesie van meer dan 1 cm en minder dan 2 cm in grootste diameter op hun onderste ledematen. De klinische diagnose van SCC zal histologisch worden bevestigd door een diepgeschoren biopsie van minder dan de helft van de laesie. De rest van de laesie zal worden gebruikt voor intralesionale injecties van 5FU of intralesionale 5FU/topische imiquimod volgens het volgende schema:

In deze studie zullen in totaal 30 deelnemers willekeurig worden ingedeeld in 3 groepen. Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van de randomizer van het University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI), die wordt onderhouden door de Biostatistics Facility van UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 deelnemers zullen dienen als een controlegroep en zullen geen 5FU-injectie of lokale imiquimod krijgen. Bij nog eens 10 deelnemers zullen gedurende 3 weken wekelijks intralesionale injecties van 50 mg 5FU in 1 ml waterige injecteerbare oplossing worden toegediend. Bij nog eens 10 deelnemers zal intralesionale 5FU worden toegediend zoals in de vorige groep, daarnaast zullen deelnemers ook driemaal per week topische toepassing van 5% imiquimod op dezelfde laesie krijgen. Aan het einde van week twee zal een 2 mm punchbiopsie van de laesie worden verkregen voor tussentijdse analyse, en zal worden opgeslagen voor weefselopslag en toekomstig onderzoek. Een week na de laatste injectie (week 4) zal de laesie bij alle deelnemers, inclusief de controlegroep, chirurgisch worden weggesneden om de patiënten ziektevrij te maken. Resectie is de huidige standaardbehandeling voor deze tumoren. Een deel of het geheel van de verwijderde tumor en de omliggende huid zal worden opgeslagen voor weefselbanking en toekomstige studies om de micro-omgeving van de tumor vóór, tijdens en na de therapie te karakteriseren en te vergelijken.

Alle laesies worden gefotografeerd en de respons op de behandeling wordt 4 weken na de eerste 5FU-injectie voorafgaand aan excisie geëvalueerd.