Intralesionaalinen 5-fluorourasiili (5FU), paikallisesti käytettävä imikimodihoito SCC

Alaraajojen okasolusyöpä (SCC) on erillinen ihon okasolusyöpä, jota esiintyy usein iäkkäillä naisilla. Sitä vastoin suurin osa ihon SCC:istä esiintyy päässä ja kaulassa ja miehillä enemmän kuin naisilla. Alaraajojen SCC:iden histopatologiset tutkimukset paljastivat, että niillä on taipumus olla hyvin erilaistuneita ja niillä on alhainen perineuraal- ja lymfovaskulaaristen invaasioiden ilmaantuvuus. Alaraajojen SCC:t ovat myös vähemmän alttiita etäpesäkkeille. Kirurginen leikkaus on ollut SCC:n, mukaan lukien alaraajojen SCC:n, hoidossa. Alaraaja on kuitenkin paikkana altis huonolle haavan paranemiselle ja leikkauksen jälkeisille komplikaatioille, kuten infektioille. Lisäksi voi esiintyä ilmiö nimeltä eruptiivinen postoperatiivinen SCC, jossa haavan paranemisen aikana vapautuneet sytokiinit laukaisevat sekundaarisen kasvaimen muodostumisen alkuperäistä SCC:tä ympäröivissä geneettisesti alttiissa soluissa. Koska alaraajojen SCC:t ovat vähemmän aggressiivisia, mutta alttiimpia leikkauskomplikaatioille, tutkijat uskovat, että tämäntyyppiset leesiot voivat olla hyviä ehdokkaita ei-kirurgiseen hoitoon.

5-fluorourasiili (5FU) on kemoterapeuttinen aine, jota on käytetty systeemisesti erilaisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin, mutta sitä on käytetty myös paikallisesti tai intraleesionaalisesti erilaisiin dermatologisiin sairauksiin. Mutta raportit sen käytöstä invasiivisessa ihon SCC:ssä muissa kuin keratoakantoomissa ovat hyvin rajallisia. Tutkijat ovat tietoisia kirjallisuudesta kolmesta tällaisesta raportista. Tähän mennessä suurimmassa tutkimuksessa 6 viikoittaista leesionaalista 5FU-epinefriinigeelin injektiota tehtiin 23 potilaalle, joilla oli ihon SCC eri kehon kohdissa, joista 22 (96 %) osoitti histologisesti vahvistettua kasvaimen puhdistumaa. Tässä tutkimuksessa käytettiin kuitenkin patentoitua geeliformulaatiota, jota ei ole laajalti saatavilla. On olemassa kaksi muuta tapausraporttia SCC:n onnistuneesta hoidosta 6-8 leesionaalista 5FU-injektiota viikoittain. Kolmessa julkaistussa tutkimuksessa injektoitiin 0,6–2,4 ml 5FU:ta jokaista viikoittaista hoitokertaa kohden pitoisuuksina 30–50 mg/ml.

Imikimodi on paikallinen immuunivasteen modulaattori, joka toimii maksullisen reseptorin 7 kautta. Se on FDA:n hyväksymä aktiinisen keratoosin, sukupuolielinten syylien ja pinnallisten tyvisolusyöpien hoitoon. Sitä on myös käytetty off-label in situ -syövän ja invasiivisten ihon okasolusyöpien hoitoon. Tähän mennessä julkaistujen tutkimusten katsauksessa havaittiin 50-88 %:n puhdistumaaste okasolusyöpään in situ, kun niitä hoidettiin päivittäisellä paikallisella imikimodilla. On vain yksi tutkimus, lukuun ottamatta tapausraportteja invasiivisten okasolusyöpien hoidosta paikallisella imikimodilla. Tässä tutkimuksessa 7 12:sta (71 %) invasiivisesta okasolusyövästä paransi paikallisella imikimodilla 5 päivänä viikossa 12 viikon ajan. Yleisiä raportoituja haittavaikutuksia ovat punoitus, kutina, itku, eroosiot ja kuoriutuminen käyttökohdassa.

Ehdotetun tutkimuksen tavoitteena on arvioida suhteellisen tutkimatonta lähestymistapaa alaraajojen SCC:n hoitoon. Strategia on toimittaa lääkettä suoraan ja spesifisesti kasvaimeen ruiskeena viikoittain kolmen viikon ajan. Ehdotettua vaiheen I kliinistä tutkimusta varten tutkijat antavat leesionaaliset injektiot hyvin karakterisoitua, tehokasta kemoterapeuttista ainetta (5-fluorourasiilia) paikallisesti saatavilla olevien SCC-solujen tappamiseksi. Tärkeää on, että 5-fluorourasiili on tällä hetkellä kliinisessä käytössä, ja sen turvallisuusprofiili on vakiintunut. Odotetaan, että 5-fluorourasiilin (5FU) leesionaaliset injektiot mahdollistavat kemoterapian suoran ja spesifisen toimituksen kasvaimeen, mikä vähentää systeemisen toksisuuden mahdollisuutta. Lisäksi 5FU:n leesionaaliset injektiot mahdollistavat paikallisesti tehokkaiden 5FU-pitoisuuksien syöttämisen kasvaimeen käyttämällä annoksia, jotka ovat suuruusluokkaa pienempiä kuin mitä nykyään käytetään useiden pahanlaatuisten kasvainten suonensisäiseen (IV) hoitoon.

5FU-injektioiden lisäksi osan tutkimukseen osallistuneista leesioista hoidetaan myös paikallisesti 5 % imikimodia, joka on toinen hyvin karakterisoitu kemoterapeuttinen aine, jolla on jonkin verran osoitettu tehokkuutta ihon levyepiteelikarsinoomien hoidossa. Tutkijat toivovat, että paikallisen 5 % imikimodin samanaikainen käyttö toimii synergistisesti leesionaalisen 5FU:n kanssa. Tähän mennessä julkaistua tutkimusta ei ole löydetty intralesionaalisen 5FU:n ja paikallisen imikimodin samanaikaisesta käytöstä.

Osallistujilla on alaraajoissa vähintään yksi SCC-leesio, jonka halkaisija on suurempi kuin 1 cm ja alle 2 cm. SCC:n kliininen diagnoosi vahvistetaan histologisesti syvällä parranajobiopsialla alle puolessa leesiosta. Loput vauriosta käytetään leesion sisäisiin 5FU-injektioihin tai leesion sisäisiin 5FU/paikalliseen imikimodiinjektioihin seuraavan kaavion mukaisesti:

Tässä tutkimuksessa yhteensä 30 osallistujaa jaetaan satunnaisesti kolmeen ryhmään. Satunnaistaminen suoritetaan Pittsburghin yliopiston syöpäinstituutin (UPCI) satunnaistajalla, jota ylläpitää UPCI:n Biostatistics Facility (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 osallistujat toimivat kontrolliryhmänä, eivätkä he saa 5FU-injektiota eivätkä paikallista imikimodia. Toiselle 10 osallistujalle annetaan leesionaaliset injektiot, joissa on 50 mg 5FU:ta 1 ml:ssa injektiovesiliuosta, viikoittain 3 viikon ajan. Vielä 10 osallistujalle annetaan intralesionaalista 5FU:ta kuten edellisessä ryhmässä, lisäksi osallistujat saavat myös kolmesti viikossa paikallisesti 5 % imikimodia samaan leesioon. Toisen viikon lopussa vauriosta otetaan 2 mm:n biopsia puolivälianalyysiä varten ja säilytetään kudospankkia ja tulevaa tutkimusta varten. Viikon kuluttua viimeisestä injektiosta (viikko 4) leesio leikataan kirurgisesti kaikilla osallistujilla, mukaan lukien kontrolliryhmä, jotta potilaat saadaan vapaaksi taudista. Resektio on näiden kasvainten nykyinen hoitostandardi. Osa tai kaikki resektoidusta kasvaimesta ja sitä ympäröivästä ihosta varastoidaan kudospankkia ja tulevia tutkimuksia varten kasvaimen mikroympäristön karakterisoimiseksi ja vertailemiseksi ennen terapiaa, sen aikana ja sen jälkeen.

Kaikki leesiot valokuvataan ja hoitovaste arvioidaan 4 viikkoa ensimmäisen 5FU-injektion jälkeen ennen leikkausta.