Intralesional 5-Fluorouracil (5FU), aktuell Imiquimod-behandling for SCC

Plateepitelkarsinom (SCC) i underekstremiteten er en distinkt undergruppe av kutane plateepitelkarsinomer som har en tendens til å oppstå multipliseres hos eldre kvinner. Derimot forekommer flertallet av kutane SCCs på hodet og nakken, og hos menn mer enn kvinner. Histopatologiske studier av SCC i nedre ekstremiteter viste at de har en tendens til å være godt differensierte og har lav forekomst av perineural og lymfovaskulær invasjon. SCCs i underekstremiteten er også mindre utsatt for metastaser. Kirurgisk eksisjon har vært bærebjelken i behandlingen av SCC, inkludert SCC i nedre ekstremiteter. Imidlertid er underekstremiteten, som et sted, utsatt for dårlig sårheling og postoperative komplikasjoner som infeksjoner. Videre kan det oppstå et fenomen som kalles eruptiv postoperativ SCC, der cytokiner som frigjøres under sårheling utløser sekundær tumordannelse i genetisk disponerte celler som omgir den opprinnelige SCC. Gitt at SCC-er i nedre ekstremiteter er mindre aggressive, men mer utsatt for kirurgiske komplikasjoner når de fjernes, mener etterforskerne at denne typen lesjoner kan være gode kandidater for ikke-kirurgisk behandling.

5-fluorouracil (5FU) er et kjemoterapeutisk middel som har blitt brukt systemisk for ulike maligniteter, men det har også blitt brukt topisk eller intralesjonalt for en rekke dermatologiske tilstander. Men rapporter om bruken i invasiv kutan SCC, annet enn i keratoakantomer, er svært begrenset. Etterforskerne kjenner til 3 slike rapporter i litteraturen. I den største studien til dags dato ble 6 ukentlige intralesjonelle injeksjoner av 5FU-epinefringel utført på 23 pasienter med kutan SCC på forskjellige kroppssteder, hvorav 22 (96%) viste histologisk bekreftet tumorclearance. Denne studien brukte imidlertid en proprietær gelformulering som ikke er allment tilgjengelig. Det er to andre kasusrapporter om vellykket behandling av SCC med 6-8 intralesjonelle injeksjoner av 5FU med ukentlige intervaller. De tre publiserte studiene injiserte 0,6 ml til 2,4 ml 5FU, per hver ukentlig økt, i konsentrasjoner på 30 mg/ml til 50 mg/ml.

Imiquimod er en lokal immunresponsmodulator som virker gjennom den tolllignende reseptor 7-banen. Det er FDA-godkjent for behandling av aktinisk keratose, kjønnsvorter og overfladiske basalcellekarsinomer. Det har også blitt brukt off-label for behandling av plateepitelkarsinomer in situ og invasive kutane plateepitelkarsinomer. En gjennomgang av publiserte studier til dags dato fant 50-88 % clearance rate for plateepitelkarsinomer in situ behandlet med daglig påføring av topisk imiquimod. Det er bare én studie, bortsett fra kasusrapporter om behandling av invasive plateepitelkarsinomer med topisk imiquimod. I den studien forsvant 7 av 12 (71 %) invasive plateepitelkarsinomer med topisk imiquimod 5 dager per uke i 12 uker. Vanlige rapporterte bivirkninger er erytem, ​​kløe, gråt, erosjoner, skorpedannelse på applikasjonsstedet.

Målet med den foreslåtte studien er å evaluere en relativt uutforsket tilnærming til behandling av SCC på underekstremitetene. Strategien er å direkte og spesifikt levere et medikament til svulsten gjennom en injeksjon ukentlig i tre uker. For den foreslåtte fase I kliniske studien vil etterforskerne utføre intralesjonelle injeksjoner av et velkarakterisert, potent kjemoterapeutisk middel (5-fluorouracil) for å drepe lokalt tilgjengelige SCC-celler. Viktigere er at 5-fluorouracil for tiden er i klinisk bruk med en veletablert sikkerhetsprofil. Det forventes at intralesjonelle injeksjoner av 5-fluorouracil (5FU) vil muliggjøre direkte og spesifikk levering av kjemoterapi til svulsten, og dermed redusere potensialet for systemisk toksisitet. Videre muliggjør intralesjonelle injeksjoner av 5FU tumoral levering av lokalt effektive konsentrasjoner av 5FU ved bruk av doser som er størrelsesordener under de som for tiden brukes til intravenøs (IV) behandling av flere maligniteter.

I tillegg til 5FU-injeksjonene, vil en undergruppe av studiedeltakerne også få lesjonene sine behandlet med en topisk applikasjon av 5 % imiquimod, et annet velkarakterisert kjemoterapeutisk middel med en viss demonstrert effekt i behandling av kutane plateepitelkarsinomer. Etterforskerne håper at samtidig bruk av topisk 5 % imiquimod vil fungere synergistisk med intralesjonell 5FU. Ingen studier publisert til dags dato er funnet på samtidig bruk av intralesjonell 5FU og lokal imiquimod.

Deltakerne vil ha minst 1 SCC-lesjon større 1 cm og mindre enn 2 cm i største diameter, på nedre ekstremiteter. Den kliniske diagnosen SCC vil bli bekreftet histologisk ved en dypbarberingsbiopsi av mindre enn halvparten av lesjonen. Resten av lesjonen vil bli brukt til intralesjonelle injeksjoner av 5FU eller intralesjonell 5FU/topisk imiquimod i henhold til følgende skjema:

I denne studien vil totalt 30 deltakere bli tilfeldig fordelt i 3 grupper. Randomisering vil bli utført ved hjelp av University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI) randomizer, som vedlikeholdes av Biostatistics Facility of UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 deltakerne vil fungere som en kontrollgruppe, og vil verken motta 5FU-injeksjon eller aktuell imiquimod. Hos ytterligere 10 deltakere vil intralesjonelle injeksjoner av 50 mg 5FU i 1 ml vandig injiserbar oppløsning gis ukentlig i 3 uker. I ytterligere 10 deltakere vil intralesjonell 5FU bli administrert som i forrige gruppe, i tillegg vil deltakerne også motta tre ganger ukentlig topisk påføring av 5 % imiquimod på samme lesjon. På slutten av uke to vil en 2 mm punchbiopsi av lesjonen bli tatt for midtpunktsanalyse, og vil bli lagret for vevsbanking og fremtidig studie. En uke etter siste injeksjon (uke 4) vil lesjonen bli kirurgisk resekert hos alle deltakerne inkludert kontrollgruppen, for å gjøre pasienten sykdomsfri. Reseksjon er gjeldende standard for omsorg for disse svulstene. En del av eller hele den resekerte svulsten og huden rundt vil bli lagret for vevsbanking og fremtidige studier for å karakterisere og sammenligne tumormikromiljøet før, under og etter behandling.

Alle lesjoner vil bli fotografert og behandlingsrespons vil bli evaluert 4 uker etter den første 5FU-injeksjonen før eksisjon.