5-Fluorouracile intralesionale (5FU), trattamento topico con Imiquimod per SCC

Il carcinoma a cellule squamose (SCC) dell'arto inferiore è un sottogruppo distinto di carcinomi cutanei a cellule squamose che tendono a manifestarsi in modo multiplo nelle donne anziane. Al contrario, la maggior parte degli SCC cutanei si verifica sulla testa e sul collo e negli uomini più che nelle donne. Gli studi istopatologici sugli SCC degli arti inferiori hanno rivelato che tendono ad essere ben differenziati e hanno una bassa incidenza di invasione perineurale e linfovascolare. Anche le SCC degli arti inferiori sono meno soggette a metastasi. L'escissione chirurgica è stata il cardine nel trattamento del SCC, compreso il SCC degli arti inferiori. Tuttavia, l'arto inferiore, come sito, è soggetto a scarsa guarigione della ferita e complicanze postoperatorie come le infezioni. Inoltre, può verificarsi un fenomeno chiamato SCC postoperatorio eruttivo, in cui le citochine rilasciate durante la guarigione della ferita innescano la formazione di tumori secondari in cellule geneticamente predisposte che circondano l'SCC originale. Dato che gli SCC degli arti inferiori sono meno aggressivi ma più inclini a complicanze chirurgiche quando asportati, i ricercatori ritengono che questi tipi di lesioni possano essere buoni candidati per il trattamento non chirurgico.

Il 5-fluorouracile (5FU) è un agente chemioterapico che è stato usato sistemicamente per vari tumori maligni, ma è stato anche usato per via topica o intralesionale per una varietà di condizioni dermatologiche. Ma i rapporti sul suo uso nel SCC cutaneo invasivo, oltre che nei cheratoacantomi, sono molto limitati. I ricercatori sono a conoscenza di 3 di questi rapporti in letteratura. Nel più grande studio fino ad oggi, sono state eseguite 6 iniezioni intralesionali settimanali di gel di 5FU-epinefrina su 23 pazienti con SCC cutaneo in varie sedi corporee, 22 (96%) dei quali hanno dimostrato una clearance tumorale confermata istologicamente. Questo studio, tuttavia, ha utilizzato una formulazione in gel brevettata che non è ampiamente disponibile. Ci sono altri due casi clinici di successo del trattamento del SCC con 6-8 iniezioni intralesionali di 5FU a intervalli settimanali. I tre studi pubblicati hanno iniettato da 0,6 ml a 2,4 ml di 5FU, per ogni sessione settimanale, a concentrazioni da 30 mg/ml a 50 mg/ml.

Imiquimod è un modulatore topico della risposta immunitaria che agisce attraverso la via del recettore toll-like 7. È approvato dalla FDA per il trattamento della cheratosi attinica, delle verruche genitali e dei carcinomi basocellulari superficiali. È stato anche utilizzato off-label per il trattamento dei carcinomi a cellule squamose in situ e dei carcinomi cutanei a cellule squamose invasivi. Una revisione degli studi pubblicati fino ad oggi ha rilevato un tasso di eliminazione del 50-88% per i carcinomi a cellule squamose in situ trattati con l'applicazione giornaliera di imiquimod topico. C'è solo uno studio, oltre a casi clinici di trattamento di carcinomi a cellule squamose invasivi con imiquimod topico. In quello studio, 7 carcinomi a cellule squamose invasivi su 12 (71%) si sono risolti con imiquimod topico 5 giorni a settimana per 12 settimane. Le reazioni avverse comuni riportate sono eritema, prurito, essudazione, erosioni, formazione di croste nel sito di applicazione.

Lo scopo dello studio proposto è valutare un approccio relativamente inesplorato al trattamento del SCC degli arti inferiori. La strategia consiste nel fornire direttamente e specificamente un farmaco al tumore attraverso un'iniezione settimanale per tre settimane. Per lo studio clinico di fase I proposto, i ricercatori eseguiranno iniezioni intralesionali di un potente agente chemioterapico ben caratterizzato (5-fluorouracile) per uccidere le cellule SCC accessibili per via topica. È importante sottolineare che il 5-fluorouracile è attualmente in uso clinico con un profilo di sicurezza consolidato. Si prevede che le iniezioni intralesionali di 5-fluorouracile (5FU) consentiranno la somministrazione diretta e specifica della chemioterapia al tumore, riducendo così il potenziale di tossicità sistemica. Inoltre, le iniezioni intralesionali di 5FU consentono la somministrazione tumorale di concentrazioni localmente efficaci di 5FU utilizzando dosi che sono ordini di grandezza inferiori a quelle attualmente utilizzate per il trattamento endovenoso (IV) di tumori maligni multipli.

Oltre alle iniezioni di 5FU, a un sottogruppo di partecipanti allo studio verranno trattate anche le lesioni con un'applicazione topica di imiquimod al 5%, un altro agente chemioterapico ben caratterizzato con una certa efficacia dimostrata nel trattamento dei carcinomi cutanei a cellule squamose. I ricercatori sperano che l'uso concomitante di imiquimod topico al 5% funzioni in sinergia con il 5FU intralesionale. Nessuno studio pubblicato fino ad oggi è stato trovato sull'uso concomitante di 5FU intralesionale e imiquimod topico.

I partecipanti avranno almeno 1 lesione SCC superiore a 1 cm e inferiore a 2 cm di diametro maggiore, sulle estremità inferiori. La diagnosi clinica di SCC sarà confermata istologicamente da una biopsia a rasatura profonda di meno della metà della lesione. Il resto della lesione verrà utilizzato per iniezioni intralesionali di 5FU o 5FU intralesionale/imiquimod topico secondo il seguente schema:

In questo studio, un totale di 30 partecipanti verrà assegnato in modo casuale in 3 gruppi. La randomizzazione sarà condotta utilizzando il randomizzatore dell'University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI), gestito dalla Biostatistics Facility dell'UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 i partecipanti fungeranno da gruppo di controllo e non riceveranno né iniezione di 5FU né imiquimod topico. In altri 10 partecipanti, verranno somministrate settimanalmente iniezioni intralesionali di 50 mg di 5FU in 1 ml di soluzione iniettabile acquosa per 3 settimane. In ancora altri 10 partecipanti, verrà somministrato 5FU intralesionale come nel gruppo precedente, inoltre i partecipanti riceveranno anche un'applicazione topica tre volte alla settimana del 5% di imiquimod alla stessa lesione. Alla fine della seconda settimana, verrà ottenuta una biopsia da 2 mm della lesione per l'analisi del punto medio e verrà conservata per la conservazione dei tessuti e per studi futuri. Una settimana dopo l'ultima iniezione (settimana 4), la lesione sarà resecata chirurgicamente in tutti i partecipanti compreso il gruppo di controllo, per liberare i pazienti dalla malattia. La resezione è l'attuale standard di cura per questi tumori. Una parte o tutto il tumore resecato e la pelle circostante saranno conservati per la conservazione dei tessuti e per studi futuri per caratterizzare e confrontare il microambiente tumorale prima, durante e dopo la terapia.

Tutte le lesioni saranno fotografate e la risposta al trattamento sarà valutata 4 settimane dopo la prima iniezione di 5FU prima dell'escissione.