病灶内 5-氟尿嘧啶 (5FU)，SCC 的局部咪喹莫特治疗

下肢鳞状细胞癌 (SCC) 是皮肤鳞状细胞癌的一个独特亚型，多发于老年女性。 相比之下，大多数皮肤 SCC 发生在头部和颈部，男性多于女性。 下肢 SCC 的组织病理学研究表明，它们往往分化良好，神经周围和淋巴管浸润的发生率较低。 下肢的 SCC 也不易发生转移。 手术切除一直是治疗鳞状细胞癌（包括下肢鳞状细胞癌）的主要方法。 然而，下肢作为一个部位，容易出现伤口愈合不良和术后感染等并发症。 此外，可能会发生称为皮疹性术后 SCC 的现象，其中伤口愈合过程中释放的细胞因子会触发原始 SCC 周围遗传易感细胞的继发性肿瘤形成。 鉴于下肢 SCC 的侵袭性较低，但在切除时更容易出现手术并发症，研究人员认为这些类型的病变可能是非手术治疗的良好候选者。

5-氟尿嘧啶 (5FU) 是一种化疗药物，已全身用于多种恶性肿瘤，但也可局部或病灶内用于多种皮肤病。 但除角化棘皮瘤外，关于其在侵袭性皮肤鳞状细胞癌中应用的报道非常有限。 调查人员知道文献中有 3 篇这样的报告。 在迄今为止最大规模的研究中，对 23 名身体不同部位的皮肤 SCC 患者进行了每周 6 次病灶内注射 5FU-肾上腺素凝胶，其中 22 名 (96%) 经组织学证实肿瘤清除。 然而，这项研究使用了一种未广泛使用的专有凝胶配方。 还有另外两例成功治疗 SCC 的病例报告，每周间隔 6-8 次病灶内注射 5FU。 三项已发表的研究每周注射 0.6 毫升至 2.4 毫升 5FU，浓度为 30 毫克/毫升至 50 毫克/毫升。

咪喹莫特是一种局部免疫反应调节剂，通过 Toll 样受体 7 通路发挥作用。 它被 FDA 批准用于治疗光化性角化病、生殖器疣和浅表基底细胞癌。 它也被用于治疗原位鳞状细胞癌和浸润性皮肤鳞状细胞癌。 对迄今已发表研究的回顾发现，每天局部应用咪喹莫特治疗原位鳞状细胞癌的清除率为 50-88%。 除了用局部咪喹莫特治疗浸润性鳞状细胞癌的病例报告外，只有一项研究。 在那项研究中，12 例浸润性鳞状细胞癌中有 7 例 (71%) 通过每周 5 天持续 12 周的外用咪喹莫特清除。 常见的不良反应是应用部位出现红斑、瘙痒、渗出、糜烂、结痂。

拟议研究的目的是评估一种相对未开发的下肢鳞状细胞癌治疗方法。 该策略是通过每周注射一次，持续三周，将药物直接和特异性地输送到肿瘤。 对于拟议的 I 期临床试验，研究人员将进行病灶内注射一种特征明确的强效化疗剂（5-氟尿嘧啶），以杀死局部可及的 SCC 细胞。 重要的是，5-氟尿嘧啶目前正在临床使用，具有公认的安全性。 预计病灶内注射 5-氟尿嘧啶 (5FU) 将使化疗能够直接和特异性地递送至肿瘤，从而降低全身毒性的可能性。 此外，病灶内注射 5FU 能够使用比目前用于多种恶性肿瘤静脉内 (IV) 治疗的剂量低几个数量级的剂量向肿瘤递送局部有效浓度的 5FU。

除了 5FU 注射外，一部分研究参与者还将通过局部应用 5% 咪喹莫特来治疗他们的病变，咪喹莫特是另一种充分表征的化学治疗剂，在治疗皮肤鳞状细胞癌方面具有一定疗效。 研究人员希望同时使用局部 5% 咪喹莫特将与病灶内 5FU 协同作用。 迄今为止，没有发现关于联合使用病灶内 5FU 和局部咪喹莫特的研究。

参与者的下肢至少有 1 个最大直径大于 1 厘米且小于 2 厘米的 SCC 病变。 SCC 的临床诊断将通过对不到一半的病灶进行深度刮除活检进行组织学确认。 根据以下方案，病灶的其余部分将用于病灶内注射 5FU 或病灶内 5FU/局部咪喹莫特：

在这项研究中，总共 30 名参与者将被随机分配到 3 组。 随机化将使用匹兹堡大学癌症研究所 (UPCI) 随机化器进行，该随机化器由 UPCI 的生物统计学设施维护 (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam)。10 参与者将作为对照组，既不接受 5FU 注射，也不接受外用咪喹莫特。 在另外 10 名参与者中，病灶内注射 50mg 5FU 的 1ml 注射水溶液，每周注射一次，持续 3 周。 在另外 10 名参与者中，将像前一组一样给予病灶内 5FU，此外，参与者还将接受每周 3 次对同一病灶局部应用 5% 咪喹莫特。 在第二周结束时，将获得病灶的 2 毫米穿刺活检用于中点分析，并将储存用于组织库和未来研究。 最后一次注射后一周（第 4 周），将对包括对照组在内的所有参与者的病灶进行手术切除，以使患者无病。 切除术是目前治疗这些肿瘤的标准方法。 部分或全部切除的肿瘤和周围皮肤将被储存起来，用于组织库和未来研究，以表征和比较治疗前、治疗中和治疗后的肿瘤微环境。

在切除前第一次 5FU 注射后 4 周，将对所有病变拍照并评估治疗反应。