Intralezionální 5-fluoruracil (5FU), místní léčba imichimodem pro SCC

Spinocelulární karcinom (SCC) dolní končetiny je odlišná podskupina kožních spinocelulárních karcinomů, které mají tendenci se vyskytovat u starších žen množit se. Naproti tomu většina kožních SCC se vyskytuje na hlavě a krku a u mužů více než u žen. Histopatologické studie SCC dolních končetin odhalily, že mají tendenci být dobře diferencované a mají nízký výskyt perineurální a lymfovaskulární invaze. SCC dolních končetin jsou také méně náchylné k metastázám. Chirurgická excize byla základem léčby SCC, včetně SCC dolních končetin. Nicméně dolní končetina je jako místo náchylná ke špatnému hojení ran a pooperačním komplikacím, jako jsou infekce. Dále může nastat jev zvaný eruptivní pooperační SCC, kdy cytokiny uvolněné během hojení ran spouštějí sekundární tvorbu nádoru v geneticky predisponovaných buňkách obklopujících původní SCC. Vzhledem k tomu, že SCC dolních končetin jsou méně agresivní, ale více náchylné k chirurgickým komplikacím při excizi, vědci se domnívají, že tyto typy lézí mohou být dobrými kandidáty pro nechirurgickou léčbu.

5-Fluoruracil (5FU) je chemoterapeutické činidlo, které se používá systémově u různých malignit, ale také se používá lokálně nebo intralezionálně u různých dermatologických stavů. Ale zprávy o jeho použití u invazivních kožních SCC, jiných než u keratoakantomů, jsou velmi omezené. Vyšetřovatelé jsou si vědomi 3 takových zpráv v literatuře. V dosud největší studii bylo provedeno 6 týdenních intralezionálních injekcí 5FU-epinefrinového gelu u 23 pacientů s kožním SCC na různých místech těla, z nichž 22 (96 %) prokázalo histologicky potvrzenou clearance tumoru. Tato studie však používala patentovanou gelovou formulaci, která není široce dostupná. Existují další dvě kazuistiky úspěšné léčby SCC 6-8 intralezionálními injekcemi 5FU v týdenních intervalech. Ve třech publikovaných studiích bylo injekčně aplikováno 0,6 ml až 2,4 ml 5FU na každé týdenní sezení v koncentracích 30 mg/ml až 50 mg/ml.

Imiquimod je lokální modulátor imunitní odpovědi, který působí prostřednictvím dráhy toll-like-receptor 7. Je schválen FDA pro léčbu aktinické keratózy, genitálních bradavic a povrchových bazaliomů. Byl také použit off-label pro léčbu spinocelulárních karcinomů in situ a invazivních kožních spinocelulárních karcinomů. Přehled dosud publikovaných studií zjistil 50-88% míru clearance u spinocelulárních karcinomů in situ léčených každodenní aplikací topického imichimodu. Existuje pouze jedna studie, kromě kazuistik léčby invazivních spinocelulárních karcinomů topickým imichimodem. V této studii vymizelo 7 z 12 (71 %) invazivních spinocelulárních karcinomů topickým imichimodem 5 dní v týdnu po dobu 12 týdnů. Častými hlášenými nežádoucími účinky jsou erytém, pruritus, pláč, eroze, krusty v místě aplikace.

Cílem navrhované studie je zhodnotit relativně neprozkoumaný přístup k léčbě SCC na dolních končetinách. Strategií je přímo a specificky dodávat lék do nádoru injekcí týdně po dobu tří týdnů. Pro navrhovanou klinickou studii fáze I budou výzkumníci provádět intralezionální injekce dobře charakterizovaného, ​​silného chemoterapeutického činidla (5-fluorouracil) k usmrcení lokálně dostupných SCC buněk. Důležité je, že 5-fluorouracil je v současnosti klinicky používán s dobře zavedeným bezpečnostním profilem. Očekává se, že intralezionální injekce 5-fluorouracilu (5FU) umožní přímou a specifickou aplikaci chemoterapie do nádoru, čímž se sníží možnost systémové toxicity. Dále intralezionální injekce 5FU umožňují nádorové podání lokálně účinných koncentrací 5FU za použití dávek, které jsou řádově nižší než ty, které se v současnosti používají pro intravenózní (IV) léčbu mnohočetných malignit.

Kromě injekcí 5FU budou podskupině účastníků studie také léčeny léze topickou aplikací 5% imichimodu, dalšího dobře charakterizovaného chemoterapeutika s určitou prokázanou účinností při léčbě kožních spinocelulárních karcinomů. Výzkumníci doufají, že současné použití topického 5% imichimodu bude fungovat synergicky s intralezionálním 5FU. Nebyla nalezena žádná dosud publikovaná studie o současném použití intralezionálního 5FU a topického imichimodu.

Účastníci budou mít na dolních končetinách alespoň 1 lézi SCC větší 1 cm a menší než 2 cm v největším průměru. Klinická diagnóza SCC bude histologicky potvrzena biopsií hlubokého holení méně než poloviny léze. Zbytek léze bude použit pro intralezionální injekce 5FU nebo intralezionálního 5FU/topického imichimodu podle následujícího schématu:

V této studii bude celkem 30 účastníků náhodně rozděleno do 3 skupin. Randomizace bude provedena pomocí randomizéru University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI), který spravuje Biostatistics Facility of UPCI (https://randomize.upci.pitt.edu/randomizer/home.seam).10 účastníci budou sloužit jako kontrolní skupina a nedostanou ani injekci 5FU, ani topický imichimod. U dalších 10 účastníků budou intralezionální injekce 50 mg 5FU v 1 ml vodného injekčního roztoku podávány týdně po dobu 3 týdnů. Ještě dalším 10 účastníkům bude intralezionálně podáván 5FU jako v předchozí skupině, navíc účastníci dostanou také třikrát týdně topickou aplikaci 5% imichimodu na stejnou lézi. Na konci druhého týdne bude odebrána 2mm biopsie léze pro analýzu v polovině a bude uložena pro tkáňové uložení a budoucí studii. Týden po poslední injekci (týden 4) bude léze chirurgicky resekována u všech účastníků včetně kontrolní skupiny, aby byl pacient zbaven onemocnění. Resekce je současný standard péče o tyto nádory. Část nebo celý resekovaný nádor a okolní kůže budou uloženy pro tkáňové bankovnictví a budoucí studie k charakterizaci a porovnání mikroprostředí nádoru před, během a po terapii.

Všechny léze budou vyfotografovány a odpověď na léčbu bude vyhodnocena 4 týdny po první injekci 5FU před excizí.