Durvalumab Plus CV301 avec chimiothérapie d'entretien dans l'adénocarcinome métastatique colorectal ou pancréatique

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome pancréatique ou colorectal métastatique histologiquement prouvé avec une maladie mesurable, défini comme au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable sur une tomodensitométrie telle que définie par les critères RECIST 1.1.

2. Stable ou répondant au traitement de 1ère ligne pour la maladie métastatique

   1. Au moins 8 et pas plus de 16 semaines après le début du traitement de 1ère ligne pour la maladie métastatique
   2. La stabilité/réponse de la tumeur au traitement de 1ère ligne sera déterminée selon RECIST 1.1
3. Une chimiothérapie adjuvante antérieure est autorisée, à condition qu'un minimum de 3 mois (pour le cancer du pancréas) et de 6 mois (pour le cancer colorectal) se soit écoulé entre la fin du traitement adjuvant et le début du traitement de première ligne
4. Maladie qui se prête à des biopsies en série
5. Statut de performance ECOG 0-1
6. Âge >= 18 ans
7. Pression artérielle <160/100 mmHg

8. Fonction hépatique, médullaire et rénale adéquate :

   1. Moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 ; Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL

   2. Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure normale de la plage normale de l'établissement OU clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle. La clairance de la créatinine doit être déterminée par la formule de Cockcroft-Gault (ci-dessous) ou par une collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

      Mâles:

      Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

      Femelles :

      Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

   3. Fonction hépatique : AST et ALT ≤ 2,5 X la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement. Bilirubine non à jeun ≤ 1,5 X la limite normale supérieure de la plage normale de l'établissement.
9. Le temps de thromboplastine partielle (PTT) doit être ≤ 1,5 X la limite supérieure normale de la plage normale de l'établissement et l'INR (rapport normalisé international) ≤ 1,5. Les sujets sous anticoagulant (comme le coumadin) seront autorisés à s'inscrire tant que l'INR se situe dans la plage thérapeutique acceptable déterminée par l'investigateur. En raison de l'interaction médicamenteuse entre la warfarine et la capécitabine, une autre anticoagulation doit être envisagée.
10. Espérance de vie > 12 semaines.
11. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 28 jours précédant le début du traitement ET confirmé avant le début du traitement le jour 1.
12. Alternativement, les sujets féminins doivent avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédent d'ovariectomie bilatérale).
13. Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux paramètres décrits dans le protocole et capable de signer et de dater les consentements éclairés, approuvés par le comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de toute procédure de dépistage ou spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Toute immunothérapie ou thérapie vaccinale antérieure

2. Antécédents de maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la paralysie auto-immune de Bell, Guillain- Syndrome de Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite, avec les mises en garde suivantes :

   • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles.
   • Les patients atteints de la maladie de Grave, de vitiligo, d'alopécie auto-immune ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) sont éligibles après consultation des chaires d'étude
   • Les patients présentant un diagnostic douteux de maladie auto-immune qui n'ont jamais été traités par un régime immunosuppresseur et qui ne présentent aucun symptôme persistant au moment de l'inscription peuvent être éligibles après discussion avec le moniteur médical et l'investigateur principal

3. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les antagonistes du TNFα) dans les 28 jours précédant la semaine 1, le jour 1

   • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude après discussion et approbation par les coprésidents de l'étude.
   • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, intranasaux, ophtalmiques ou topiques est autorisée
   • L'utilisation de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique est autorisée.
   • Doses physiologiques de corticoïdes systémiques à des doses ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
   • Un prétraitement à haute dose de stéroïdes pour l'allergie au colorant de contraste CT est autorisé, à condition que la ou les doses de stéroïdes soient administrées au moins 1 semaine avant le début des médicaments à l'étude

4. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie pulmonaire

   o Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

5. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
6. Test positif pour l'infection par le VIH

7. Hépatite B active (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif lors du dépistage)

   o Les patients ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un anticorps IgG positif contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc] OU une charge virale VHB négative par PCR) sont éligibles.

8. Hépatite C active

   o Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.

9. Tuberculose active OU antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose

10. Infections graves dans les 4 semaines précédant la semaine 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave

    o Tout cours d'antibiotiques oraux ou IV doit avoir été terminé au moins 2 semaines avant la première dose de médicaments à l'étude

11. Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant la semaine 1, jour 1

12. A reçu des antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant la semaine 1, jour 1

    o Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.

13. Transplantation de moelle osseuse allogénique antérieure ou transplantation d'organe solide antérieure

14. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la semaine 1, le jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude

    o La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale. Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMistTM) dans les 4 semaines précédant la semaine 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude.

15. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion

16. Toute thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
    • Phytothérapie > 1 semaine avant Semaine 1, Jour 1 (la phytothérapie destinée à un traitement anticancéreux doit être interrompue au moins 1 semaine avant Semaine 1, Jour 1)
17. Métastases du système nerveux central, y compris des antécédents de carcinomatose leptoméningée
18. Sujets avec crises incontrôlées
19. Le sujet a eu une autre malignité active au cours des cinq dernières années, à l'exception d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un carcinome in situ de la vessie ou d'un carcinome non mélanique de la peau. Les questions concernant l'inclusion de sujets individuels doivent être adressées au chercheur principal.
20. Maladie cardiovasculaire, y compris angor instable, traitement de l'arythmie ventriculaire potentiellement mortelle, ou infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou insuffisance cardiaque congestive au cours des 6 derniers mois
21. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Frediricia
22. Maladie viscérale potentiellement mortelle ou autre maladie concomitante grave
23. Protéinurie de grade ≥2 au moment du dépistage (ou connue avant)
24. Femmes enceintes ou allaitantes, ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas deux formes de contraception hautement efficaces et acceptables tout au long de leur participation à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
25. Patients recevant simultanément tout autre agent expérimental.
26. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au durvalumab ou à tout excipient ou tout ovoproduit
27. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.