Durvalumab Plus CV301 met onderhoudschemotherapie bij gemetastaseerd colorectaal of pancreasadenocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bewezen gemetastaseerd pancreas- of colorectaal adenocarcinoom met meetbare ziekte, gedefinieerd als ten minste 1 unidimensionaal meetbare laesie op een CT-scan zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria.

2. Stabiel op, of reagerend op eerstelijnstherapie voor gemetastaseerde ziekte

   1. Ten minste 8 en niet meer dan 16 weken na het starten van de eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte
   2. Tumorstabiliteit/respons op eerstelijnstherapie zal worden bepaald volgens RECIST 1.1
3. Voorafgaande adjuvante chemotherapie is toegestaan, zolang er minimaal 3 maanden (voor alvleesklierkanker) en 6 maanden (voor colorectale kanker) zijn verstreken tussen de voltooiing van de adjuvante therapie en de start van de eerstelijnsbehandeling
4. Ziekte die vatbaar is voor seriële biopsieën
5. ECOG-prestatiestatus 0-1
6. Leeftijd >= 18 jaar
7. Bloeddruk <160/100 mmHg

8. Adequate lever-, beenmerg- en nierfunctie:

   1. Beenmerg: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3; Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3; Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl

   2. Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens normaal van het normale bereik van de instelling OF creatinineklaring ≥ 40 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininegehalte boven de institutionele norm. De creatinineklaring moet worden bepaald met behulp van de Cockcroft-Gault-formule (hieronder) of door 24-uurs urineverzameling om de creatinineklaring te bepalen:

      reuen:

      Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

      Vrouwtjes:

      Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

   3. Leverfunctie: ASAT en ALAT ≤ 2,5 x de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Niet-nuchtere bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarden van de instelling.
9. De partiële tromboplastinetijd (PTT) moet ≤ 1,5 x de bovengrens van de normale waarde van het normale bereik van de instelling zijn en de INR (International Normalised Ratio) ≤ 1,5. Onderwerpen die anticoagulantia gebruiken (zoals coumadin) mogen worden ingeschreven zolang de INR binnen het aanvaardbare therapeutische bereik ligt zoals bepaald door de onderzoeker. Vanwege de geneesmiddeleninteractie tussen warfarine en capecitabine moet alternatieve antistolling worden overwogen.
10. Levensverwachting > 12 weken.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling EN bevestigd worden voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1.
12. Als alternatief moeten vrouwelijke proefpersonen van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale tubaligatie, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie).
13. De proefpersoon is in staat de parameters zoals uiteengezet in het protocol te begrijpen en na te leven en kan de geïnformeerde toestemmingen, goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB), ondertekenen en dateren voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke eerdere immunotherapie of vaccintherapie

2. Geschiedenis van actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, auto-immuunverlamming van Bell, Guillain- Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis, met de volgende kanttekeningen:

   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
   • Patiënten met de ziekte van Grave, vitiligo, auto-immuun alopecia of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar) komen in aanmerking na overleg met de studiestoelen
   • Patiënten met een twijfelachtige diagnose van auto-immuunziekte die nooit zijn behandeld met een immunosuppressieve behandeling en geen aanhoudende symptomen hebben op het moment van inschrijving, kunnen in aanmerking komen na overleg met de medische monitor en de hoofdonderzoeker

3. Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en TNFα-antagonisten) binnen 28 dagen voorafgaand aan week 1, dag 1

   • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen na overleg met en goedkeuring door de medevoorzitters van de studie worden opgenomen in de studie.
   • Het gebruik van inhalatie-, intranasale, oftalmische of topische corticosteroïden is toegestaan
   • Het gebruik van mineralocorticoïden (bijvoorbeeld fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie is toegestaan.
   • Fysiologische doses van systemische corticosteroïden in doses die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalente corticosteroïde
   • Voorbehandeling met hoge doses steroïden voor CT-contrastkleurstofallergie is toegestaan, op voorwaarde dat de dosis(en) steroïden ten minste 1 week voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie wordt (worden) gegeven

4. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan

   o Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

5. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
6. Positieve test voor HIV-infectie

7. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als het hebben van een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening)

   o Patiënten met hepatitis B-infectie in het verleden of verdwenen (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve IgG-antistof tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] OF negatieve HBV-virale belasting volgens PCR) komen in aanmerking.

8. Actieve hepatitis C

   o Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.

9. Actieve tuberculose OF bekende voorgeschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose

10. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan week 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

    o Elke kuur met orale of IV-antibiotica moet ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie zijn voltooid

11. Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan week 1, dag 1

12. Orale of intraveneuze antibiotica gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan week 1, dag 1

    o Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.

13. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie

14. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór week 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek

    o Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven. Patiënten mogen binnen 4 weken voorafgaand aan week 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMistTM) krijgen.

15. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten

16. Elke kankerbehandeling, inclusief chemotherapie, hormoontherapie of radiotherapie, binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
    • Kruidentherapie > 1 week voor week 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voor week 1, dag 1 worden stopgezet)
17. CZS-metastasen waaronder een voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
18. Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen
19. De proefpersoon heeft in de afgelopen vijf jaar een andere actieve maligniteit gehad, met uitzondering van baarmoederhalskanker in situ, in situ carcinoom van de blaas of niet-melanoomcarcinoom van de huid. Vragen met betrekking tot de opname van individuele proefpersonen moeten worden gericht aan de hoofdonderzoeker.
20. Hart- en vaatziekten waaronder onstabiele angina, therapie voor levensbedreigende ventriculaire aritmie of myocardinfarct, beroerte of congestief hartfalen in de afgelopen 6 maanden
21. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Frediricia's correctie
22. Levensbedreigende viscerale ziekte of andere ernstige gelijktijdige ziekte
23. Graad ≥2 proteïnurie bij screening (of eerder bekend)
24. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen twee zeer effectieve en aanvaardbare vormen van anticonceptie gebruiken tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. Patiënten die gelijktijdig andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen.
26. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als durvalumab of een hulpstof of eiproducten
27. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.