Durvalumab Plus CV301 con quimioterapia de mantenimiento en adenocarcinoma colorrectal o pancreático metastásico

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma pancreático o colorrectal metastásico probado histológicamente con enfermedad medible, definido como al menos 1 lesión medible unidimensionalmente en una tomografía computarizada según lo definido por los criterios RECIST 1.1.

2. Estable o respondiendo a la terapia de primera línea para la enfermedad metastásica

   1. Al menos 8 y no más de 16 semanas después de iniciar la terapia de primera línea para la enfermedad metastásica
   2. La estabilidad/respuesta del tumor en la terapia de primera línea se determinará según RECIST 1.1
3. Se permite la quimioterapia adyuvante previa, siempre que hayan pasado un mínimo de 3 meses (para el cáncer de páncreas) y 6 meses (para el cáncer colorrectal) entre la finalización de la terapia adyuvante y el inicio de la terapia de primera línea.
4. Enfermedad que es susceptible de biopsias en serie
5. Estado funcional ECOG 0-1
6. Edad >= 18 años
7. Presión arterial <160/100 mmHg

8. Función hepática, de la médula ósea y renal adecuada:

   1. Médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3; plaquetas ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

   2. Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 X el límite superior normal del rango normal de la institución O aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional. El aclaramiento de creatinina debe determinarse mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (a continuación) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

      Hombres:

      Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

      Hembras:

      Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   3. Función hepática: AST y ALT ≤ 2,5 X el límite normal superior del rango normal de la institución. Bilirrubina sin ayuno ≤ 1.5 X el límite superior normal del rango normal de la institución.
9. El tiempo de tromboplastina parcial (PTT) debe ser ≤ 1,5 X el límite superior normal del rango normal de la institución y el INR (índice internacional normalizado) ≤ 1,5. Los sujetos que toman anticoagulantes (como coumadin) podrán inscribirse siempre que el INR esté en el rango terapéutico aceptable según lo determine el investigador. Debido a la interacción farmacológica entre la warfarina y la capecitabina, se debe considerar la anticoagulación alternativa.
10. Esperanza de vida > 12 semanas.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento Y confirmado antes del inicio del tratamiento en el Día 1.
12. Alternativamente, las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ooforectomía bilateral).
13. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y puede firmar y fechar los consentimientos informados, aprobados por la Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier inmunoterapia previa o terapia de vacuna

2. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell autoinmune, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis, con las siguientes advertencias:

   • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
   • Los pacientes con enfermedad de Grave, vitíligo, alopecia autoinmune o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) son elegibles previa consulta con los presidentes del estudio.
   • Los pacientes con diagnóstico cuestionable de enfermedad autoinmune que nunca hayan sido tratados con un régimen inmunosupresor y que no presenten síntomas continuos en el momento de la inscripción pueden ser elegibles después de discutirlo con el monitor médico y el investigador principal.

3. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas del TNFα) dentro de los 28 días anteriores a la Semana 1, Día 1

   • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio después de la discusión y aprobación de los copresidentes del estudio.
   • Se permite el uso de corticoides inhalados, intranasales, oftálmicos o tópicos
   • Se permite el uso de mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática.
   • Dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos a dosis que no excedan los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
   • Se permite el pretratamiento con dosis altas de esteroides para la alergia al medio de contraste CT, siempre que la(s) dosis de esteroides se administren al menos 1 semana antes de comenzar con los medicamentos del estudio.

4. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección

   o Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

5. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
6. Prueba positiva para infección por VIH

7. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en la prueba de detección)

   o Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo IgG positivo contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc] O una carga viral de VHB negativa por PCR) son elegibles.

8. Hepatitis C activa

   o Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.

9. Tuberculosis activa O antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis

10. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la semana 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave

    o Cualquier ciclo de antibióticos orales o intravenosos debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.

11. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores a la semana 1, día 1

12. Recibió antibióticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores a la semana 1, día 1

    o Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.

13. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido

14. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la semana 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio

    o La vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza. Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMistTM) dentro de las 4 semanas anteriores a la semana 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio.

15. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión

16. Cualquier terapia contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
    • Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes de la Semana 1, Día 1 (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes de la Semana 1, Día 1)
17. Metástasis del SNC, incluidos antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
18. Sujetos con convulsiones no controladas
19. El sujeto ha tenido otra malignidad activa en los últimos cinco años, excepto cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de vejiga in situ o carcinoma de piel no melanoma. Las preguntas relacionadas con la inclusión de sujetos individuales deben dirigirse al investigador principal.
20. Enfermedad cardiovascular que incluye angina inestable, terapia para arritmia ventricular potencialmente mortal o infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 6 meses
21. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia
22. Enfermedad visceral potencialmente mortal u otra enfermedad concurrente grave
23. Proteinuria de grado ≥2 en la selección (o conocida previamente)
24. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando dos métodos anticonceptivos altamente efectivos y aceptables durante su participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
25. Pacientes que reciben simultáneamente cualquier otro agente en investigación.
26. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a durvalumab o a cualquier excipiente o cualquier producto de huevo
27. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.