Durvalumab Plus CV301 con chemioterapia di mantenimento nell'adenocarcinoma colorettale o pancreatico metastatico

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma pancreatico o colorettale metastatico istologicamente provato con malattia misurabile, definito come almeno 1 lesione misurabile unidimensionalmente su una scansione TC come definito dai criteri RECIST 1.1.

2. Stabile o rispondente alla terapia di prima linea per la malattia metastatica

   1. Almeno 8 e non più di 16 settimane dopo l'inizio della terapia di prima linea per la malattia metastatica
   2. La stabilità/risposta del tumore alla terapia di prima linea sarà determinata secondo RECIST 1.1
3. È consentita una precedente chemioterapia adiuvante, a condizione che siano trascorsi almeno 3 mesi (per il cancro del pancreas) e 6 mesi (per il cancro del colon-retto) tra il completamento della terapia adiuvante e l'inizio della terapia di prima linea
4. Malattia suscettibile di biopsie seriali
5. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
6. Età >= 18 anni
7. Pressione arteriosa <160/100 mmHg

8. Adeguata funzionalità epatica, midollare e renale:

   1. Midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3; Piastrine ≥ 100.000/mm3; Emoglobina ≥ 9,0 g/dL

   2. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite normale superiore del range normale dell'istituto OPPURE clearance della creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale. La clearance della creatinina deve essere determinata mediante la formula di Cockcroft-Gault (sotto) o mediante la raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

      Maschi:

      Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

      Femmine:

      Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   3. Funzionalità epatica: AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Bilirubina non a digiuno ≤ 1,5 volte il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto.
9. Il tempo di tromboplastina parziale (PTT) deve essere ≤ 1,5 volte il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto e l'INR (International Normalized Ratio) ≤ 1,5. I soggetti in trattamento con anticoagulanti (come Coumadin) potranno arruolarsi purché l'INR rientri nell'intervallo terapeutico accettabile determinato dallo sperimentatore. A causa dell'interazione farmacologica tra warfarin e capecitabina, deve essere presa in considerazione una terapia anticoagulante alternativa.
10. Aspettativa di vita > 12 settimane.
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento E confermato prima dell'inizio del trattamento il giorno 1.
12. In alternativa, i soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O storia di isterectomia, O storia di legatura bilaterale delle tube, O storia di ovariectomia bilaterale).
13. - Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare i consensi informati, approvati dall'Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente immunoterapia o terapia vaccinale

2. Anamnesi di malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell autoimmune, sindrome di Guillain Sindrome di Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite, con le seguenti avvertenze:

   • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
   • I pazienti con malattia di Grave, vitiligine, alopecia autoimmune o psoriasi che non necessitano di trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) sono idonei previa consultazione con le Cattedre di studio
   • I pazienti con diagnosi discutibile di malattia autoimmune che non sono mai stati trattati con un regime immunosoppressivo e che non presentano sintomi in corso al momento dell'arruolamento possono essere idonei dopo discussione con il supervisore medico e il ricercatore principale

3. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e antagonisti del TNFα) entro 28 giorni prima della settimana 1, giorno 1

   • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte dei copresidenti dello studio.
   • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, intranasale, oftalmica o topica
   • È consentito l'uso di mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica.
   • Dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici a dosi che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
   • È consentito il pretrattamento con steroidi ad alte dosi per l'allergia al colorante di contrasto CT, a condizione che la dose o le dosi di steroidi siano somministrate almeno 1 settimana prima dell'inizio dei farmaci in studio

4. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening

   o È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

5. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
6. Test positivo per l'infezione da HIV

7. Epatite B attiva (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] allo screening)

   o I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test HBsAg negativo e un anticorpo IgG positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc] O carica virale HBV negativa mediante PCR) sono idonei.

8. Epatite attiva C

   o I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.

9. Tubercolosi attiva O storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi

10. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la Settimana 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave

    o Qualsiasi ciclo di antibiotici per via orale o endovenosa deve essere stato completato almeno 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio

11. Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti la Settimana 1, Giorno 1

12. Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della settimana 1, giorno 1

    o I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es. per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei.

13. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido

14. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della Settimana 1, Giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio

    o La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMistTM) nelle 4 settimane precedenti la Settimana 1, il Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio.

15. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione

16. Qualsiasi terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
    • Terapia erboristica > 1 settimana prima della Settimana 1, Giorno 1 (la terapia erboristica intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima della Settimana 1, Giorno 1)
17. Metastasi del sistema nervoso centrale inclusa una storia di carcinomatosi leptomeningea
18. Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
19. Il soggetto ha avuto un altro tumore maligno attivo negli ultimi cinque anni ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, carcinoma in situ della vescica o carcinoma cutaneo non melanoma. Le domande riguardanti l'inclusione di singoli soggetti devono essere rivolte al Principal Investigator.
20. Malattie cardiovascolari inclusa angina instabile, terapia per aritmia ventricolare pericolosa per la vita o infarto del miocardio, ictus o insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 6 mesi
21. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia
22. Malattia viscerale potenzialmente letale o altra grave malattia concomitante
23. Proteinuria di grado ≥2 allo screening (o nota in precedenza)
24. Donne in gravidanza o allattamento, o pazienti maschi o femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano due forme di contraccezione altamente efficaci e accettabili durante la loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
25. Pazienti che ricevono contemporaneamente altri agenti sperimentali.
26. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a durvalumab o qualsiasi eccipiente o qualsiasi prodotto a base di uova
27. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.