Durvalumab Plus CV301 mit Erhaltungschemotherapie bei metastasiertem kolorektalen oder pankreatischen Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch nachgewiesenes metastasiertes Pankreas- oder kolorektales Adenokarzinom mit messbarer Erkrankung, definiert als mindestens 1 eindimensional messbare Läsion auf einem CT-Scan gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.

2. Stabil auf oder Ansprechen auf eine Erstlinientherapie für metastasierende Erkrankungen

   1. Mindestens 8 und nicht mehr als 16 Wochen nach Beginn der Erstlinientherapie bei metastasierter Erkrankung
   2. Die Tumorstabilität/das Ansprechen auf die Erstlinientherapie wird gemäß RECIST 1.1 bestimmt
3. Eine vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, sofern zwischen dem Abschluss der adjuvanten Therapie und dem Beginn der Erstlinientherapie mindestens 3 Monate (bei Bauchspeicheldrüsenkrebs) und 6 Monate (bei Darmkrebs) vergangen sind
4. Krankheit, die für serielle Biopsien geeignet ist
5. ECOG-Leistungsstatus 0-1
6. Alter >= 18 Jahre
7. Blutdruck < 160/100 mmHg

8. Ausreichende Leber-, Knochenmark- und Nierenfunktion:

   1. Knochenmark: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3; Blutplättchen ≥ 100.000/mm3; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

   2. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution ODER Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert. Die Kreatinin-Clearance sollte anhand der Cockcroft-Gault-Formel (unten) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance bestimmt werden:

      Männchen:

      Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

      Weibchen:

      Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   3. Leberfunktion: AST und ALT ≤ 2,5 x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution. Nicht-Nüchtern-Bilirubin ≤ 1,5 x die obere Normalgrenze des Normalbereichs der Institution.
9. Die partielle Thromboplastinzeit (PTT) muss ≤ 1,5 x obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution und INR (International Normalized Ratio) ≤ 1,5 sein. Probanden, die Antikoagulanzien (z. B. Coumadin) einnehmen, dürfen sich anmelden, solange die INR im vom Prüfarzt festgelegten akzeptablen therapeutischen Bereich liegt. Aufgrund der Arzneimittelwechselwirkung zwischen Warfarin und Capecitabin sollte eine alternative Antikoagulation in Erwägung gezogen werden.
10. Lebenserwartung > 12 Wochen.
11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen UND vor Beginn der Behandlung an Tag 1 bestätigt werden.
12. Alternativ müssen weibliche Probanden ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: ≥ 60 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur, ODER Geschichte der bilateralen Ovarektomie).
13. Der Proband ist in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten, und kann die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigten Einverständniserklärungen unterzeichnen und datieren, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden.

Ausschlusskriterien:

1. Jede vorherige Immuntherapie oder Impftherapie

2. Vorgeschichte einer aktiven oder zuvor dokumentierten Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Autoimmun-Bell-Lähmung, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis, mit den folgenden Einschränkungen:

   • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
   • Patienten mit Morbus Basedow, Vitiligo, autoimmuner Alopezie oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nach Rücksprache mit den Studienleitern teilnahmeberechtigt
   • Patienten mit fraglicher Diagnose einer Autoimmunerkrankung, die noch nie mit einem immunsuppressiven Regime behandelt wurden und zum Zeitpunkt der Aufnahme keine anhaltenden Symptome aufweisen, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor und dem leitenden Prüfarzt in Frage kommen

3. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und TNFα-Antagonisten) innerhalb von 28 Tagen vor Woche 1, Tag 1

   • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch die Co-Vorsitzenden der Studie in die Studie aufgenommen werden.
   • Die Anwendung von inhalativen, intranasalen, ophthalmischen oder topischen Kortikosteroiden ist erlaubt
   • Die Anwendung von Mineralocorticoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie ist erlaubt.
   • Physiologische Dosen von systemischen Kortikosteroiden in Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen
   • Eine Vorbehandlung mit hochdosierten Steroiden bei CT-Kontrastmittelallergie ist erlaubt, vorausgesetzt, die Dosis(en) der Steroide wird/werden mindestens 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation verabreicht

4. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans

   o Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

5. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)
6. Positiver Test auf HIV-Infektion

7. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening)

   o Patienten mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver IgG-Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc] ODER negative HBV-Viruslast gemäß PCR) sind teilnahmeberechtigt.

8. Aktive Hepatitis C

   o Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.

9. Aktive Tuberkulose ODER bekannte Vorgeschichte einer früheren klinischen Diagnose von Tuberkulose

10. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Woche 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

    o Jede Behandlung mit oralen oder intravenösen Antibiotika muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgeschlossen sein

11. Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Woche 1, Tag 1

12. Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Woche 1, Tag 1

    o Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.

13. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe

14. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Woche 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

    o Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMistTM) innerhalb von 4 Wochen vor Woche 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.

15. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine

16. Jede Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen:

    • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
    • Kräutertherapie > 1 Woche vor Woche 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Woche 1, Tag 1 abgesetzt werden)
17. ZNS-Metastasen, einschließlich einer Vorgeschichte von leptomeningealer Karzinomatose
18. Personen mit unkontrollierten Anfällen
19. Das Subjekt hatte innerhalb der letzten fünf Jahre eine andere aktive bösartige Erkrankung, mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ, in situ-Karzinom der Blase oder Nicht-Melanom-Karzinom der Haut. Fragen zur Einbeziehung einzelner Probanden sind an den Principal Investigator zu richten.
20. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich instabiler Angina pectoris, Therapie einer lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmie oder Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate
21. Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur
22. Lebensbedrohliche viszerale Erkrankung oder andere schwere Begleiterkrankungen
23. Proteinurie Grad ≥ 2 beim Screening (oder vorher bekannt)
24. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die während ihrer Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine zwei hochwirksamen und akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung anwenden.
25. Patienten, die gleichzeitig andere Prüfsubstanzen erhalten.
26. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Durvalumab oder einem Hilfsstoff oder Eiprodukten zurückzuführen sind
27. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.