Durvalumab Plus CV301 с поддерживающей химиотерапией при метастатической колоректальной или панкреатической аденокарциноме

Критерии включения:

1. Гистологически доказанная метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы или колоректального рака с измеримым заболеванием, определяемым как минимум 1 одномерное измеримое поражение на КТ в соответствии с критериями RECIST 1.1.

2. Стабильный или отвечающий на терапию 1-й линии при метастатическом заболевании

   1. Не менее 8 и не более 16 недель после начала терапии 1-й линии по поводу метастатического заболевания
   2. Стабильность опухоли/ответ на терапию 1-й линии будет определяться в соответствии с RECIST 1.1.
3. Предварительная адъювантная химиотерапия разрешена, если между завершением адъювантной терапии и началом терапии первой линии прошло не менее 3 месяцев (при раке поджелудочной железы) и 6 месяцев (при колоректальном раке).
4. Заболевание, поддающееся серийной биопсии
5. Статус производительности ECOG 0-1
6. Возраст >= 18 лет
7. Артериальное давление <160/100 мм рт.ст.

8. Адекватная функция печени, костного мозга и почек:

   1. Костный мозг: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3; Тромбоциты ≥ 100 000/мм3; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл

   2. Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 X верхней границы нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше установленной нормы. Клиренс креатинина следует определять по формуле Кокрофта-Голта (ниже) или путем сбора 24-часовой мочи для определения клиренса креатинина:

      Кобели:

      CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

      Женщины:

      CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   3. Функция печени: АСТ и АЛТ ≤ 2,5 X верхней границы нормы учреждения. Билирубин не натощак ≤ 1,5 X верхней границы нормы учреждения.
9. Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) должно быть ≤ 1,5 X верхнего нормального предела нормального диапазона учреждения, а МНО (международное нормализованное отношение) ≤ 1,5. Субъектам, принимающим антикоагулянты (например, кумадин), будет разрешено регистрироваться, если МНО находится в допустимом терапевтическом диапазоне, определенном исследователем. Из-за лекарственного взаимодействия между варфарином и капецитабином следует рассмотреть альтернативную антикоагулянтную терапию.
10. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.
11. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 28 дней до начала лечения И подтвержденный до начала лечения в 1-й день.
12. В качестве альтернативы субъекты женского пола должны иметь нерепродуктивный потенциал (т.е. в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе).
13. Субъект способен понимать и соблюдать параметры, указанные в протоколе, а также может подписывать и датировать информированное согласие, одобренное Институциональным контрольным советом (IRB), до начала любых процедур скрининга или исследования.

Критерий исключения:

1. Любая предшествующая иммунотерапия или вакцинотерапия

2. Анамнез активного или документально подтвержденного ранее аутоиммунного заболевания в течение последних 2 лет, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, аутоиммунный паралич Белла, синдром Гийена- Синдром Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит со следующими оговорками:

   • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
   • Пациенты с болезнью Грейвса, витилиго, аутоиммунной алопецией или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), имеют право на участие после консультации с руководителями исследования.
   • Пациенты с сомнительным диагнозом аутоиммунного заболевания, которые никогда не лечились иммуносупрессивной схемой и не имеют продолжающихся симптомов на момент включения, могут иметь право на участие после обсуждения с медицинским наблюдателем и главным исследователем.

3. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и антагонисты TNFα) в течение 28 дней до 1-й недели, 1-го дня

   • Пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно разовую дозу дексаметазона от тошноты), могут быть включены в исследование после обсуждения и одобрения сопредседателей исследования.
   • Допускается применение ингаляционных, интраназальных, офтальмологических или местных кортикостероидов.
   • Допускается применение минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у больных с ортостатической гипотензией.
   • Физиологические дозы системных кортикостероидов в дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
   • Предварительное лечение высокими дозами стероидов при аллергии на контрастный краситель для КТ разрешено при условии, что доза(и) стероидов вводится(ются) не менее чем за 1 неделю до начала приема исследуемых препаратов.

4. История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.

   o В анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз).

5. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
6. Положительный тест на ВИЧ-инфекцию

7. Активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге)

   o Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат на IgG-антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] ИЛИ отрицательную вирусную нагрузку HBV по данным ПЦР).

8. Активный гепатит С

   o Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие только в том случае, если ПЦР дает отрицательный результат на РНК ВГС.

9. Активный туберкулез ИЛИ известный в анамнезе предшествующий клинический диагноз туберкулеза

10. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-й недели, 1-го дня, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

    o Любой курс пероральных или внутривенных антибиотиков должен быть завершен не менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемых препаратов.

11. Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до 1-й недели, 1-го дня

12. Получал пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до 1-й недели, 1-го дня.

    o Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.

13. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов

14. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до 1-й недели, 1-го дня или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.

    o Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа. Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMistTM) в течение 4 недель до 1-й недели, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.

15. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.

16. Любая противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 2 недель до начала исследуемого лечения, за следующими исключениями:

    • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
    • Травяная терапия > за 1 неделю до 1-й недели, 1-й день (лечение травами, предназначенное для противораковой терапии, должно быть прекращено как минимум за 1 неделю до 1-й недели, 1-й день)
17. метастазы в ЦНС, включая лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе
18. Субъекты с неконтролируемыми припадками
19. У субъекта было другое активное злокачественное новообразование в течение последних пяти лет, за исключением рака шейки матки in situ, in situ карциномы мочевого пузыря или немеланомной карциномы кожи. Вопросы относительно включения отдельных субъектов следует направлять главному исследователю.
20. Сердечно-сосудистые заболевания, включая нестабильную стенокардию, лечение опасной для жизни желудочковой аритмии или инфаркта миокарда, инсульта или застойной сердечной недостаточности в течение последних 6 месяцев
21. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фредерисии.
22. Опасное для жизни заболевание внутренних органов или другое тяжелое сопутствующее заболевание
23. Протеинурия ≥2 степени при скрининге (или известная ранее)
24. Женщины, которые беременны или кормят грудью, а также пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют две высокоэффективные и приемлемые формы контрацепции на протяжении всего своего участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
25. Пациенты, одновременно получающие любые другие исследуемые агенты.
26. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с дурвалумабом или любым вспомогательным веществом или любыми яичными продуктами.
27. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.