Durvalumab Plus CV301 med underhållskemoterapi vid metastaserande kolorektalt eller pankreas adenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bevisat metastaserande pankreas eller kolorektalt adenokarcinom med mätbar sjukdom, definierad som minst 1 endimensionellt mätbar lesion på en datortomografi enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterier.

2. Stabil på eller svarar på förstahandsbehandling för metastaserande sjukdom

   1. Minst 8 och högst 16 veckor efter påbörjad förstahandsbehandling för metastaserande sjukdom
   2. Tumörstabilitet/-svar på 1:a linjens behandling kommer att bestämmas enligt RECIST 1.1
3. Tidigare adjuvant kemoterapi är tillåten så länge som minst 3 månader (för bukspottkörtelcancer) och 6 månader (för kolorektal cancer) har gått mellan avslutad adjuvant terapi och början av förstahandsbehandling
4. Sjukdom som är mottaglig för seriebiopsier
5. ECOG-prestandastatus 0-1
6. Ålder >= 18 år
7. Blodtryck <160/100 mmHg

8. Tillräcklig lever-, benmärgs- och njurfunktion:

   1. Benmärg: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3; Blodplättar ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL

   2. Njurfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 X övre normalgränsen för institutionens normalområde ELLER kreatininclearance ≥ 40 mL/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell normal. Kreatininclearance bör bestämmas av Cockcroft-Gaults formel (nedan) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance:

      Män:

      Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

      Kvinnor:

      Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   3. Leverfunktion: ASAT och ALAT ≤ 2,5 X den övre normalgränsen för institutionens normalområde. Icke-fastande bilirubin ≤ 1,5 X den övre normalgränsen för institutionens normalområde.
9. Partiell tromboplastintid (PTT) måste vara ≤ 1,5 X övre normalgränsen för institutionens normalområde och INR (International Normalized Ratio) ≤ 1,5. Försökspersoner på antikoagulantia (som coumadin) kommer att tillåtas att registrera sig så länge som INR är inom det acceptabla terapeutiska intervallet som bestämts av utredaren. På grund av läkemedelsinteraktionen mellan warfarin och capecitabin bör alternativ antikoagulering övervägas.
10. Förväntad livslängd > 12 veckor.
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 28 dagar före behandlingsstart OCH bekräftat innan behandling påbörjas på dag 1.
12. Alternativt måste kvinnliga försökspersoner ha icke-reproduktionspotential (dvs. postmenopausala i anamnesen: ≥60 år gamla och ingen menstruation i ≥1 år utan en alternativ medicinsk orsak; ELLER historia av hysterektomi, ELLER historia av bilateral tubal ligering, ELLER historia av bilateral ooforektomi).
13. Försökspersonen är kapabel att förstå och följa parametrar som beskrivs i protokollet och kan underteckna och datera de informerade samtyckena, godkända av Institutional Review Board (IRB), innan någon screening eller studiespecifika procedurer inleds.

Exklusions kriterier:

1. All tidigare immunterapi eller vaccinterapi

2. Historik av aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, autoimmun Bells syndrom, Guillain-palsy Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit, med följande varningar:

   • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
   • Patienter med Graves sjukdom, vitiligo, autoimmun alopeci eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är berättigade efter samråd med studiestolarna
   • Patienter med tveksam diagnos av autoimmun sjukdom som aldrig har behandlats med immunsuppressiv regim och inte har några pågående symtom vid tidpunkten för inskrivningen kan vara berättigade efter diskussion med medicinsk monitor och principiell utredare

3. Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och TNFα-antagonister) inom 28 dagar före vecka 1, dag 1

   • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas i studien efter diskussion med och godkännande av studiens ordförande.
   • Användning av inhalerade, intranasala, oftalmiska eller topikala kortikosteroider är tillåten
   • Användning av mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni är tillåten.
   • Fysiologiska doser av systemiska kortikosteroider i doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid
   • Högdos steroidförbehandling för CT-kontrastfärgämnesallergi är tillåten, förutsatt att dos(erna) av steroider ges minst 1 vecka innan studieläkemedel påbörjas

4. Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen

   o Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

5. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit)
6. Positivt test för HIV-infektion

7. Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B ytantigen [HBsAg] test vid screening)

   o Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv IgG-antikropp mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc] ELLER negativ HBV-viral belastning genom PCR) är berättigade.

8. Aktiv hepatit C

   o Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-RNA.

9. Aktiv tuberkulos ELLER känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos

10. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före vecka 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation

    o Varje kur med orala eller IV antibiotika måste ha avslutats minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedel

11. Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före vecka 1, dag 1

12. Fick oral eller IV antibiotika inom 2 veckor före vecka 1, dag 1

    o Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade.

13. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation

14. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före vecka 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien

    o Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen. Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMistTM) inom 4 veckor före vecka 1, dag 1 eller någon gång under studien.

15. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner

16. All anticancerterapi, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålbehandling, inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, med följande undantag:

    • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel
    • Örtbehandling > 1 vecka före vecka 1, dag 1 (växtbaserad behandling avsedd som anti-cancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka före vecka 1, dag 1)
17. CNS-metastaser inklusive en historia av leptomeningeal carcinomatosis
18. Försökspersoner med okontrollerade anfall
19. Försökspersonen har haft en annan aktiv malignitet under de senaste fem åren förutom livmoderhalscancer in situ, in situ carcinom i urinblåsan eller icke-melanom carcinom i huden. Frågor om inkludering av enskilda försökspersoner bör ställas till huvudutredaren.
20. Kardiovaskulär sjukdom inklusive instabil angina, behandling för livshotande ventrikulär arytmi, eller hjärtinfarkt, stroke eller kronisk hjärtsvikt under de senaste 6 månaderna
21. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Frediricias Correction
22. Livshotande visceral sjukdom eller annan allvarlig samtidig sjukdom
23. Grad ≥2 proteinuri vid screening (eller känd tidigare)
24. Kvinnor som är gravida eller ammar, eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder två mycket effektiva och acceptabla former av preventivmedel under hela sitt deltagande i studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
25. Patienter som samtidigt får andra undersökningsmedel.
26. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som durvalumab eller något hjälpämne eller äggprodukter
27. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.