Étude d'innocuité du BMX-001 (radioprotecteur) chez des patients atteints d'un cancer anal nouvellement diagnostiqué

Dans cette étude de phase 1/2, les chercheurs mèneront une étude d'innocuité et d'efficacité de la combinaison de BMX-001 avec une radiothérapie (RT) standard et du 5-fluorouracile (5FU)/mitomycine dans le carcinome épidermoïde anal nouvellement diagnostiqué (ASCC ) les patients. Au moment de la rédaction de cet amendement au protocole, une autre étude de phase 1 utilisant BMX-001 avec une chimiothérapie et une radiothérapie concomitantes chez des patients atteints de gliomes de haut grade nouvellement diagnostiqués (BMX-HGG-001) est terminée. Cet essai clinique n'a démontré aucun effet indésirable lors d'une administration sous-cutanée allant jusqu'à 28 mg/sujet avec la moitié de la dose de charge (14 mg/sujet) administrée toutes les deux semaines pendant 8 semaines chez 12 sujets. Trois sujets ont été recrutés et ont reçu une dose de 42 mg/sujet avec la moitié de la dose de charge administrée toutes les deux semaines pendant 8 semaines. Parmi ces trois sujets, il y avait une toxicité dose-limitante de tachycardie de grade 3 et d'hypotension de grade 3. La DLT chez ce sujet s'est produite avec la dose de charge (42 mg sc). Le patient a été traité avec des fluides et hospitalisé pour observation pendant 24 heures pendant lesquelles l'hypotension et la tachycardie se sont résolues. Le rythme cardiaque était une tachycardie sinusale et aucune autre toxicité cardiaque n'a été observée. On a supposé que la tachycardie résultait d'une hypotension survenue après l'injection sous-cutanée de BMX-001 (42 mg). Après la dose de charge de BMX-001 et le DLT décrit, le sujet a poursuivi l'étude et n'a présenté aucune tachycardie ou hypotension après l'administration des 16 doses d'entretien suivantes (20 mg sc). Le promoteur a déterminé que la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de BMX-001 est de 28 mg/sujet suivi de 14 mg/sujet deux fois par semaine pendant un maximum de huit semaines. Il s'agit de la dose maximale tolérée sans effets indésirables.

La toxicité connexe la plus courante observée dans l'essai de phase 1 BMX-HGG-001 était une réaction au site d'injection de grade 1. Il n'y a pas de toxicité apparente pour les tissus des organes cibles ou la moelle osseuse.

L'achèvement d'un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de gliome de haut grade subissant une radiothérapie cérébrale plus une chimiothérapie avec du témozolomide a établi le RP2D pour BMX-001. La RP2D par injection sous-cutanée est de 28 mg/sujet charge suivi d'une dose d'entretien de 14 mg/sujet b.i.w. Au RP2D, aucune toxicité limitant la dose de BMX-001 n'a été observée.

Sur la base de l'achèvement de la phase 1 et de l'établissement d'un RP2D pour ce schéma thérapeutique chez les patients subissant une radiothérapie et une chimiothérapie, l'essai clinique décrit dans ce protocole de patients atteints d'ASCC nouvellement diagnostiqué passera au niveau de dose 3, après l'achèvement du niveau de dose 1 et niveau de dose 2, recrutant jusqu'à 20 sujets avec une introduction de sécurité de 6 sujets. La raison de l'introduction de la sécurité est de confirmer la sécurité chez les sujets de cette cohorte recevant une radiothérapie et du 5FU/mitomycine.

Afin d'évaluer la pharmacocinétique (PK) du BMX-001 en combinaison avec la chimioradiothérapie actuelle, des échantillons de sang seront prélevés pour analyse chez au moins trois et jusqu'à 6 patients inscrits dans l'introduction de sécurité.

Dans cet essai, la première dose de BMX-001 sera administrée par voie sous-cutanée de 4 jours à 1 heure avant le début de la radiothérapie.

Le sang sera prélevé pour PK les jours suivants : Jour 1 (avant et après la dose de charge), Jour 8, Jour 22 et Jour 36. Les mesures seront obtenues approximativement aux moments suivants : -1 à 0 heure (avant la dose de charge), 30 minutes après l'administration du médicament, 4 heures après l'administration et 24 heures après l'administration. Ceci est décrit à l'annexe A. Les échantillons seront analysés pour BMX-001 à l'aide de méthodes analytiques validées au laboratoire du Dr Ivan Spasojevic à l'Université Duke.

Les symptômes cutanés, gastro-intestinaux et génito-urinaires seront mesurés le jour du dépistage, chaque semaine pendant la RT, 1 mois, 4 mois et 10 mois après la fin de la RT. La peau périanale sera évaluée chaque semaine pendant la RT, 1 mois, 4 mois et 10 mois après la fin de la RT. Un suivi ultérieur se fera selon la norme de soins.