Sikkerhetsstudie av BMX-001 (radiobeskytter) hos pasienter med nylig diagnostisert analkreft

I denne fase 1/2-studien vil etterforskerne gjennomføre en sikkerhets- og effektstudie av kombinasjonen av BMX-001 med standard strålebehandling (RT) og samtidig 5-fluorouracil (5FU)/mitomycin i nylig diagnostisert anal plateepitelkarsinom (ASCC) ) pasienter. På tidspunktet for skriving av denne protokollendringen er en annen fase 1-studie med BMX-001 med samtidig kjemoterapi og strålebehandling hos pasienter med nylig diagnostiserte høygradige gliomer (BMX-HGG-001) fullført. Denne kliniske studien har ikke vist noen bivirkninger ved subkutan dosering opp til 28 mg/personmengde med halve startdosen (14 mg/person) gitt annenhver uke i 8 uker hos 12 personer. Tre forsøkspersoner ble registrert og dosert med 42 mg/personmengde med halve startdosen gitt annenhver uke i 8 uker. Av disse tre forsøkspersonene var det én dosebegrensende toksisitet av grad 3 takykardi og grad 3 hypotensjon. DLT hos dette individet oppsto med startdosen (42 mg sc). Pasienten ble behandlet med væske og lagt inn på sykehus for observasjon i 24 timer, hvor hypotensjonen og takykardien forsvant. Hjerterytmen var en sinustakykardi og ingen annen hjertetoksisitet ble observert. Takykardien ble antatt å være et resultat av hypotensjon som oppsto etter den subkutane injeksjonen av BMX-001 (42 mg). Etter belastningsdosen av BMX-001 og den beskrevne DLT, fortsatte forsøkspersonen studien og opplevde ingen takykardi eller hypotensjon etter administrering av de påfølgende 16 vedlikeholdsdosene (20 mg sc). Sponsoren bestemte at den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) av BMX-001 er 28 mg/personbelastning etterfulgt av 14 mg/person to ganger i uken i opptil åtte uker. Dette er den maksimale dosen som ble tolerert uten bivirkninger.

Den vanligste relaterte toksisiteten sett i fase 1 BMX-HGG-001 studien var grad 1 reaksjon på injeksjonsstedet. Det er ingen tilsynelatende toksisitet for endeorganvev eller benmarg.

Gjennomføringen av en fase 1 klinisk studie med pasienter med høygradig gliom som gjennomgår hjernestrålebehandling pluss kjemoterapi med temozolomid har etablert RP2D for BMX-001. RP2D ved subkutan injeksjon er 28 mg/personbelastning etterfulgt av en vedlikeholdsdose på 14 mg/person b.i.w. Ved RP2D har det ikke vært observert noen BMX-001 dosebegrensende toksisitet.

Basert på fullføringen av fase 1 og etablering av en RP2D for dette behandlingsregimet hos pasienter som gjennomgår strålebehandling og kjemoterapi, vil den kliniske studien beskrevet i denne protokollen av pasienter med nylig diagnostisert ASCC fortsette til dosenivå 3, etter fullføring av dosenivå 1 og dosenivå 2, som registrerer opptil 20 forsøkspersoner med en sikkerhetsinnledning på 6 forsøkspersoner. Årsaken til sikkerhetsinnledningen er å bekrefte sikkerheten hos forsøkspersoner i denne kohorten som får strålebehandling og 5FU/mitomycin.

For å evaluere farmakokinetikken (PK) til BMX-001 i kombinasjon med gjeldende kjemoradiasjon, vil det bli tatt blodprøver for analyse hos minimum tre og opptil 6 pasienter som er registrert i sikkerhetsinnledningen.

I denne studien vil den første dosen av BMX-001 bli administrert subkutant fra 4 dager til 1 time før start av strålebehandling.

Det vil bli tatt blod for PK på følgende dager: Dag 1 (før og etter startdose), dag 8, dag 22 og dag 36. Tiltak vil bli oppnådd på omtrent følgende tidspunkter: -1 til 0 time (før startdose), 30 minutter etter at legemidlet er gitt, 4 timer etter dose og 24 timer etter dose. Dette er beskrevet i vedlegg A. Prøver vil bli analysert for BMX-001 ved bruk av validerte analysemetoder ved Dr. Ivan Spasojevics laboratorium ved Duke University.

Hud-, GI- og GU-symptomer vil bli målt på screeningsdagen, ukentlig under RT, 1 måned, 4 måneder og 10 måneder etter fullført RT. Perianal hud vil bli vurdert ukentlig under RT, 1 måned, 4 måneder og 10 måneder etter fullført RT. Ytterligere oppfølging vil være i henhold til omsorgsstandard.