Bezpečnostní studie BMX-001 (rádiový chránič) u pacientů s nově diagnostikovaným análním karcinomem

V této studii fáze 1/2 provedou výzkumníci studii bezpečnosti a účinnosti kombinace BMX-001 se standardní radiační terapií (RT) a souběžným 5-fluorouracilem (5FU)/mitomycinem u nově diagnostikovaného análního spinocelulárního karcinomu (ASCC ) pacientů. V době psaní tohoto dodatku protokolu byla dokončena další studie fáze 1 využívající BMX-001 se současnou chemoterapií a radiační terapií u pacienta s nově diagnostikovanými gliomy vysokého stupně (BMX-HGG-001). Tato klinická studie neprokázala žádné nežádoucí účinky při subkutánním dávkování až do 28 mg/zátěž pacienta s poloviční nasycovací dávkou (14 mg/subjekt) podávanou dvakrát týdně po dobu 8 týdnů u 12 subjektů. Byly zařazeny tři subjekty, kterým byla podávána dávka 42 mg/subjekt, přičemž polovina úvodní dávky byla podávána jednou za dva týdny po dobu 8 týdnů. Z těchto tří subjektů byla jedna dávka limitující toxicita tachykardie 3. stupně a hypotenze 3. stupně. K DLT u tohoto subjektu došlo s nasycovací dávkou (42 mg sc). Pacient byl léčen tekutinami a hospitalizován na pozorování na 24 hodin, během kterých hypotenze a tachykardie odezněly. Srdeční rytmus byl sinusovou tachykardií a nebyla pozorována žádná jiná srdeční toxicita. Předpokládalo se, že tachykardie byla důsledkem hypotenze, ke které došlo po subkutánní injekci BMX-001 (42 mg). Po úvodní dávce BMX-001 a popsané DLT subjekt pokračoval ve studii a nezaznamenal žádnou tachykardii nebo hypotenzi po podání následných 16 udržovacích dávek (20 mg sc). Sponzor stanovil, že doporučená dávka 2. fáze (RP2D) BMX-001 je 28 mg/subjekt zátěž, po níž následuje 14 mg/subjekt dvakrát týdně po dobu až osmi týdnů. Toto je maximální dávka, která byla tolerována bez nežádoucích účinků.

Nejčastější související toxicitou pozorovanou ve fázi 1 studie BMX-HGG-001 byla reakce 1. stupně v místě vpichu. Neexistuje žádná zjevná toxicita pro tkáně koncových orgánů nebo kostní dřeň.

Dokončení klinické studie fáze 1 u pacientů s gliomem vysokého stupně podstupujících radiační terapii mozku plus chemoterapii temozolomidem stanovilo RP2D pro BMX-001. RP2D subkutánní injekcí je 28 mg/subjekt zátěž, po níž následuje udržovací dávka 14 mg/subjekt b.i.w. U RP2D nebyly pozorovány žádné toxicity limitující dávku BMX-001.

Na základě dokončení fáze 1 a zavedení RP2D pro tento léčebný režim u pacientů podstupujících radiační terapii a chemoterapii, klinická studie popsaná v tomto protokolu pacientů s nově diagnostikovaným ASCC postoupí na úroveň dávky 3 po dokončení úrovně dávky 1 a Úroveň dávky 2, do které se zapíše až 20 subjektů s bezpečnostním úvodem 6 subjektů. Důvodem bezpečnostního úvodu je potvrzení bezpečnosti u subjektů v této kohortě, kteří dostávají radiační terapii a 5FU/mitomycin.

Aby bylo možné vyhodnotit farmakokinetiku (PK) BMX-001 v kombinaci se současnou chemoradiací, budou odebrány vzorky krve k analýze u minimálně tří a maximálně 6 pacientů zařazených do bezpečnostního úvodního testu.

V této studii bude první dávka BMX-001 podávána subkutánně od 4 dnů do 1 hodiny před zahájením radiační léčby.

Krev bude odebírána na PK v následujících dnech: 1. den (před a po nasycovací dávce), 8. den, 22. den a 36. den. Měření budou získána přibližně v následujících časech: -1 až 0 hodina (před úvodní dávkou), 30 minut po podání léku, 4 hodiny po dávce a 24 hodin po dávce. To je popsáno v příloze A. Vzorky budou analyzovány na BMX-001 pomocí ověřených analytických metod v laboratoři Dr. Ivana Spasojeviče na Duke University.

Kožní, GI a GU symptomy budou měřeny v den screeningu, týdně během RT, 1 měsíc, 4 měsíce a 10 měsíců po dokončení RT. Perianální kůže bude hodnocena týdně během RT, 1 měsíc, 4 měsíce a 10 měsíců po dokončení RT. Další sledování bude probíhat podle standardní péče.