Sicherheitsstudie von BMX-001 (Strahlenschutz) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Analkrebs

In dieser Phase-1/2-Studie werden die Prüfärzte eine Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie der Kombination von BMX-001 mit Standard-Strahlentherapie (RT) und gleichzeitiger Gabe von 5-Fluorouracil (5FU)/Mitomycin bei neu diagnostiziertem Anal-Plattenepithelkarzinom (ASCC) durchführen ) Patienten. Zum Zeitpunkt der Abfassung dieser Protokolländerung war eine weitere Phase-1-Studie mit BMX-001 bei gleichzeitiger Chemotherapie und Strahlentherapie bei Patienten mit neu diagnostizierten hochgradigen Gliomen (BMX-HGG-001) abgeschlossen. Diese klinische Studie hat bei 12 Probanden bei subkutaner Gabe von bis zu 28 mg/Probandenladung bei halber Aufsättigungsdosis (14 mg/Proband) bei zweiwöchentlicher Gabe über 8 Wochen keine Nebenwirkungen gezeigt. Drei Probanden wurden aufgenommen und mit 42 mg/Subjektbelastung dosiert, wobei die Hälfte der Aufsättigungsdosis zweiwöchentlich für 8 Wochen verabreicht wurde. Bei diesen drei Probanden gab es eine dosislimitierende Toxizität von Grad-3-Tachykardie und Grad-3-Hypotonie. Die DLT trat bei diesem Probanden mit der Aufsättigungsdosis (42 mg sc) auf. Der Patient wurde mit Flüssigkeiten behandelt und für 24 Stunden zur Beobachtung ins Krankenhaus eingeliefert, währenddessen die Hypotonie und die Tachykardie zurückgingen. Der Herzrhythmus war eine Sinustachykardie und es wurde keine andere kardiale Toxizität beobachtet. Es wurde angenommen, dass die Tachykardie auf eine Hypotonie zurückzuführen war, die nach der subkutanen Injektion von BMX-001 (42 mg) auftrat. Nach der Aufsättigungsdosis von BMX-001 und dem beschriebenen DLT setzte der Proband die Studie fort und erfuhr keine Tachykardie oder Hypotonie nach der Verabreichung der nachfolgenden 16 Erhaltungsdosen (20 mg sc). Der Sponsor hat festgelegt, dass die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von BMX-001 28 mg/Probandenbelastung beträgt, gefolgt von 14 mg/Probanden zweimal wöchentlich für bis zu acht Wochen. Dies ist die maximale Dosis, die ohne Nebenwirkungen vertragen wurde.

Die häufigste Toxizität, die in der Phase-1-Studie BMX-HGG-001 beobachtet wurde, war eine Reaktion an der Injektionsstelle Grad 1. Es gibt keine offensichtliche Toxizität für Endorgangewebe oder Knochenmark.

Der Abschluss einer klinischen Studie der Phase 1 bei Patienten mit hochgradigem Gliom, die sich einer Gehirnbestrahlungstherapie plus Chemotherapie mit Temozolomid unterziehen, hat das RP2D für BMX-001 etabliert. Die RP2D durch subkutane Injektion beträgt 28 mg/Probandenbelastung, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 14 mg/Probanden b.i.w. Am RP2D wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten von BMX-001 beobachtet.

Basierend auf dem Abschluss von Phase 1 und der Etablierung eines RP2D für dieses Behandlungsschema bei Patienten, die sich einer Strahlentherapie und Chemotherapie unterziehen, wird die in diesem Protokoll beschriebene klinische Studie an Patienten mit neu diagnostiziertem ASCC nach Abschluss von Dosisstufe 1 mit Dosisstufe 3 fortgesetzt und Dosisstufe 2, Aufnahme von bis zu 20 Probanden mit einer Sicherheitseinleitung von 6 Probanden. Der Grund für die Einführung in die Sicherheit besteht darin, die Sicherheit bei Patienten in dieser Kohorte zu bestätigen, die eine Strahlentherapie und 5FU/Mitomycin erhalten.

Um die Pharmakokinetik (PK) von BMX-001 in Kombination mit aktueller Radiochemotherapie zu bewerten, werden Blutproben zur Analyse bei mindestens drei und bis zu 6 Patienten entnommen, die in die Sicherheits-Lead-in-Studie aufgenommen wurden.

In dieser Studie wird die erste Dosis von BMX-001 4 Tage bis 1 Stunde vor Beginn der Strahlenbehandlung subkutan verabreicht.

An den folgenden Tagen wird Blut für die PK entnommen: Tag 1 (vor und nach der Ladedosis), Tag 8, Tag 22 und Tag 36. Die Messungen werden ungefähr zu den folgenden Zeiten erhalten: -1 bis 0 Stunde (vor der Ladedosis), 30 Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels, 4 Stunden nach der Dosis und 24 Stunden nach der Dosis. Dies wird in Anhang A beschrieben. Die Proben werden mit validierten Analysemethoden im Labor von Dr. Ivan Spasojevic an der Duke University auf BMX-001 analysiert.

Haut-, GI- und GU-Symptome werden am Tag des Screenings, wöchentlich während der RT, 1 Monat, 4 Monate und 10 Monate nach Abschluss der RT gemessen. Die perianale Haut wird wöchentlich während der RT, 1 Monat, 4 Monate und 10 Monate nach Abschluss der RT beurteilt. Die weitere Nachsorge erfolgt gemäß dem Pflegestandard.