Sikkerhedsundersøgelse af BMX-001 (radiobeskytter) hos patienter med nydiagnosticeret analcancer

I dette fase 1/2-studie vil efterforskerne udføre et sikkerheds- og effektivitetsstudie af kombinationen af ​​BMX-001 med standard strålebehandling (RT) og samtidig 5-fluorouracil (5FU)/mitomycin i nyligt diagnosticeret anal planocellulært karcinom (ASCC) ) patienter. På tidspunktet for skrivningen af ​​denne protokolændring er endnu et fase 1-studie med BMX-001 med samtidig kemoterapi og strålebehandling til patienter med nyligt diagnosticerede højgradige gliomer (BMX-HGG-001) afsluttet. Dette kliniske forsøg har ikke vist nogen bivirkninger ved subkutan dosering op til 28 mg/individ med halvdelen af ​​startdosis (14 mg/individ) givet hver anden uge i 8 uger hos 12 forsøgspersoner. Tre forsøgspersoner blev indskrevet og doseret med 42 mg/personmængde med halvdelen af ​​startdosis givet hver anden uge i 8 uger. Af disse tre forsøgspersoner var der én dosisbegrænsende toksicitet af grad 3 takykardi og grad 3 hypotension. DLT i dette individ forekom med ladningsdosis (42 mg sc). Patienten blev behandlet med væske og hospitalet indlagt til observation i 24 timer, hvorunder hypotensionen og takykardien forsvandt. Hjerterytmen var en sinustakykardi, og ingen anden hjertetoksicitet blev observeret. Takykardien blev antaget at være et resultat af hypotension, der opstod efter den subkutane injektion af BMX-001 (42 mg). Efter belastningsdosis af BMX-001 og den beskrevne DLT fortsatte forsøgspersonen undersøgelsen og oplevede ingen takykardi eller hypotension efter administration af de efterfølgende 16 vedligeholdelsesdoser (20 mg sc). Sponsoren fastslog, at den anbefalede fase 2-dosis (RP2D) af BMX-001 er 28 mg/personbelastning efterfulgt af 14 mg/person to gange om ugen i op til otte uger. Dette er den maksimale dosis, der blev tolereret uden bivirkninger.

Den mest almindelige relaterede toksicitet set i fase 1 BMX-HGG-001 forsøget var grad 1 reaktion på injektionsstedet. Der er ingen tilsyneladende toksicitet for endeorganvæv eller knoglemarv.

Afslutningen af ​​et fase 1 klinisk forsøg med patienter med højgradigt gliom, der gennemgår hjernestrålebehandling plus kemoterapi med temozolomid, har etableret RP2D for BMX-001. RP2D ved subkutan injektion er 28 mg/personbelastning efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 14 mg/individ b.i.w. Ved RP2D er der ikke observeret nogen BMX-001 dosisbegrænsende toksiciteter.

Baseret på færdiggørelsen af ​​fase 1 og etablering af et RP2D for dette behandlingsregime hos patienter, der gennemgår strålebehandling og kemoterapi, vil det kliniske forsøg, der er beskrevet i denne protokol med patienter med nydiagnosticeret ASCC, fortsætte til dosisniveau 3 efter afslutning af dosisniveau 1 og dosisniveau 2, der tilmelder op til 20 forsøgspersoner med en sikkerhedsindledning på 6 forsøgspersoner. Årsagen til sikkerhedsindledningen er at bekræfte sikkerheden hos forsøgspersoner i denne kohorte, der modtager strålebehandling og 5FU/mitomycin.

For at evaluere farmakokinetikken (PK) af BMX-001 i kombination med den aktuelle kemoradiation, vil der blive udtaget blodprøver til analyse hos de mindst tre og op til 6 patienter, der er indskrevet i sikkerhedsindledningen.

I dette forsøg vil den første dosis af BMX-001 blive administreret subkutant fra 4 dage op til 1 time før påbegyndelse af strålebehandling.

Der vil blive udtaget blod for PK på følgende dage: Dag 1 (før og efter startdosis), dag 8, dag 22 og dag 36. Målinger vil blive opnået på ca. følgende tidspunkter: -1 til 0 time (før startdosis), 30 minutter efter lægemidlet er givet, 4 timer efter dosis og 24 timer efter dosis. Dette er beskrevet i appendiks A. Prøver vil blive analyseret for BMX-001 ved hjælp af validerede analysemetoder på Dr. Ivan Spasojevics laboratorium ved Duke University.

Hud-, GI- og GU-symptomer vil blive målt på screeningsdagen, ugentligt under RT, 1 måned, 4 måneder og 10 måneder efter afslutningen af ​​RT. Perianal hud vil blive vurderet ugentligt under RT, 1 måned, 4 måneder og 10 måneder efter afslutning af RT. Yderligere opfølgning vil være i henhold til plejestandard.