Veiligheidsstudie van BMX-001 (Radio-protector) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde anale kanker

In deze fase 1/2-studie zullen de onderzoekers een veiligheids- en werkzaamheidsstudie uitvoeren van de combinatie van BMX-001 met standaard bestralingstherapie (RT) en gelijktijdige 5-fluorouracil (5FU)/mitomycine bij nieuw gediagnosticeerd anaal plaveiselcelcarcinoom (ASCC). ) patiënten. Op het moment van schrijven van deze protocolwijziging is een andere fase 1-studie met BMX-001 met gelijktijdige chemotherapie en bestralingstherapie bij een patiënt met nieuw gediagnosticeerde hooggradige gliomen (BMX-HGG-001) voltooid. Deze klinische studie heeft geen nadelige effecten aangetoond bij subcutane dosering tot 28 mg/proefpersoon met de helft van de oplaaddosis (14 mg/proefpersoon) tweewekelijks toegediend gedurende 8 weken bij 12 proefpersonen. Drie proefpersonen werden ingeschreven en kregen een dosis van 42 mg/proefpersoon toegediend, waarbij gedurende 8 weken de helft van de oplaaddosis tweewekelijks werd gegeven. Van deze drie proefpersonen was er één dosisbeperkende toxiciteit van graad 3 tachycardie en graad 3 hypotensie. De DLT bij deze proefpersoon trad op met de oplaaddosis (42 mg sc). De patiënt werd behandeld met vocht en werd gedurende 24 uur ter observatie in het ziekenhuis opgenomen, gedurende welke tijd de hypotensie en tachycardie verdwenen. Het hartritme was een sinustachycardie en er werd geen andere cardiale toxiciteit waargenomen. Aangenomen werd dat de tachycardie het gevolg was van hypotensie die optrad na de subcutane injectie van BMX-001 (42 mg). Na de oplaaddosis van BMX-001 en de beschreven DLT zette de proefpersoon het onderzoek voort en ondervond geen tachycardie of hypotensie na toediening van de volgende 16 onderhoudsdoses (20 mg sc). De sponsor stelde vast dat de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van BMX-001 28 mg/proefpersoon is, gevolgd door 14 mg/proefpersoon tweemaal per week gedurende maximaal acht weken. Dit is de maximale dosis die werd getolereerd zonder nadelige effecten.

De meest voorkomende gerelateerde toxiciteit die werd waargenomen in de fase 1 BMX-HGG-001-studie was graad 1 reactie op de injectieplaats. Er is geen duidelijke toxiciteit voor orgaanweefsels of beenmerg.

De voltooiing van een klinische fase 1-studie bij patiënten met hooggradig glioom die hersenbestraling ondergaan plus chemotherapie met temozolomide heeft de RP2D voor BMX-001 tot stand gebracht. De RP2D bij subcutane injectie is 28 mg/proefpersoon, gevolgd door een onderhoudsdosis van 14 mg/proefpersoon b.i.w. Bij de RP2D zijn er geen BMX-001 dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen.

Op basis van de voltooiing van fase 1 en de vaststelling van een RP2D voor dit behandelingsregime bij patiënten die bestralingstherapie en chemotherapie ondergaan, zal de in dit protocol beschreven klinische studie van patiënten met nieuw gediagnosticeerde ASCC doorgaan naar dosisniveau 3, na voltooiing van dosisniveau 1 en dosisniveau 2, waarbij maximaal 20 proefpersonen worden ingeschreven met een veiligheidsinleiding van 6 proefpersonen. De reden voor de veiligheidsinleiding is om de veiligheid te bevestigen bij proefpersonen in dit cohort die bestralingstherapie en 5FU/mitomycine krijgen.

Om de farmacokinetiek (PK) van BMX-001 in combinatie met de huidige chemoradiatie te evalueren, zullen er bloedmonsters worden afgenomen voor analyse bij minimaal drie en maximaal zes patiënten die deelnemen aan de veiligheidsinleiding.

In deze proef wordt de eerste dosis BMX-001 subcutaan toegediend vanaf 4 dagen tot 1 uur voor aanvang van de bestraling.

Er wordt bloed afgenomen voor PK op de volgende dagen: dag 1 (voor en na oplaaddosis), dag 8, dag 22 en dag 36. Maatregelen worden ongeveer op de volgende tijdstippen verkregen: -1 tot 0 uur (vóór oplaaddosis), 30 minuten nadat het geneesmiddel is toegediend, 4 uur na de dosis en 24 uur na de dosis. Dit wordt beschreven in Bijlage A. Monsters zullen worden geanalyseerd op BMX-001 met behulp van gevalideerde analytische methoden in het laboratorium van Dr. Ivan Spasojevic aan de Duke University.

Huid-, GI- en GU-symptomen worden gemeten op de dag van screening, wekelijks tijdens RT, 1 maand, 4 maanden en 10 maanden na voltooiing van RT. Perianale huid wordt wekelijks beoordeeld tijdens RT, 1 maand, 4 maanden en 10 maanden na voltooiing van RT. Verdere follow-up vindt plaats volgens de zorgstandaard.