Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Gliomes du tronc cérébral traités par thérapie cellulaire adoptive pendant la récupération par radiothérapie focale seule ou avec du témozolomide à dose intensifiée (phase I) (BRAVO)

28 octobre 2025 mis à jour par: University of Florida

BRAVO : Gliomes du tronc cérébral nouvellement diagnostiqués traités par thérapie cellulaire adoptive pendant la récupération après une radiothérapie focale seule ou une radiothérapie focale et le témozolomide à dose intensifiée (phase I)

La norme de soins pour les enfants atteints de DIPG comprend la radiothérapie focale (RT), mais les résultats sont restés médiocres malgré ce traitement. L'ajout de témozolomide oral (TMZ) en même temps que la RT suivi de TMZ mensuel s'est également avéré sûr mais inefficace. Des études récentes chez l'adulte ont montré que certains types de chimiothérapie induisaient une lymphopénie profonde mais transitoire (faible nombre de lymphocytes sanguins) et la vaccination et/ou le transfert adoptif de lymphocytes spécifiques de la tumeur chez le patient cancéreux au cours de cet état lymphopénique entraîne une expansion spectaculaire des lymphocytes T et réponses immunologiques et cliniques puissantes. Par conséquent, les patients de cette étude recevront soit du TMZ pendant la RT et une immunothérapie pendant et après les cycles d'entretien de TMZ à forte dose (groupe A), soit une radiothérapie focale seule et une immunothérapie sans entretien DI TMZ (groupe B). Les réponses immunitaires au cours des cycles de vaccination DC avec ou sans DI TMZ seront évaluées dans les deux groupes de traitement.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La norme de soins pour les enfants atteints de DIPG comprend la radiothérapie focale externe (RT), mais les résultats sont restés médiocres malgré ce traitement. L'ajout de témozolomide oral (TMZ) en même temps qu'une irradiation focale suivie d'un entretien mensuel de TMZ s'est également avéré sûr mais inefficace. Cependant, dans le cadre d'une stratégie d'immunothérapie, il pourrait être intéressant d'utiliser le TMZ comme traitement adjuvant pendant et après la radiothérapie. Des études précliniques et cliniques récentes chez des adultes atteints ont montré que les chimiothérapies myéloablative (MA) et non myéloablative (NMA) induisaient une lymphopénie profonde mais transitoire et, de manière quelque peu contre-intuitive, la vaccination lors de la récupération de cet état lymphopénique et/ou du transfert adoptif. de lymphocytes spécifiques à la tumeur dans des hôtes lymphodéplétés conduit à une expansion spectaculaire des lymphocytes T in vivo et à de puissantes réponses immunologiques et cliniques. Par conséquent, l'équipe de l'étude s'attend à ce que les lymphocytes spécifiques de la tumeur, expansés ex vivo avec l'utilisation de DC pulsés par TTRNA, puissent fournir une source de lymphocytes qui se développent préférentiellement dans cet environnement lymphopénique après TMZ, et servir de source de cellules répondeuses aux DC ultérieures. vaccination.

Le TMZ induit une lymphopénie profonde chez les enfants atteints de tumeurs du système nerveux central (SNC). Il n'a pas été démontré de manière concluante qu'il aide à augmenter les réponses immunitaires induites par le vaccin dans cette population. Les patients de cette étude recevront soit du TMZ pendant la RT et une immunothérapie pendant et après les cycles d'entretien de TMZ à forte dose (groupe A), soit une radiothérapie focale seule et une immunothérapie sans entretien DI TMZ (groupe B). Les réponses immunitaires au cours des cycles de vaccination DC avec ou sans DI TMZ seront évaluées dans les deux groupes de traitement. Le schéma d'immunothérapie consistera en des vaccins TTRNA-DC seuls suivis d'une thérapie cellulaire adoptive consistant en des lymphocytes expansés ex vivo réactifs aux tumeurs couplés à des vaccins TTRNA-DC et des CSH autologues.

Les patients du groupe B ne recevront pas DI TMZ, cependant, ils recevront une lymphodéplétion avec cyclophosphamide + fludarabine après la vaccination DC et avant l'infusion intraveineuse de lymphocytes réactifs aux tumeurs expansés ex vivo. La prise de greffe et la persistance des lymphocytes T ont été augmentées par la lymphodéplétion dans de nombreuses études. Les DC pulsées par TTRNA seront administrées en conjonction avec les adjuvants GM-CSF et le vaccin tétanos-anatoxine diphtérique (Td) qui, selon l'équipe de l'étude, peuvent améliorer de manière significative les réponses cliniques à la vaccination contre les DC.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

11

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Florida
      • Gainesville, Florida, États-Unis, 32610
        • UF Health Shands Children's Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

3 ans à 30 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

Dépistage initial

  • DIPG radiologiquement confirmé ou autre gliome intrinsèque diffus du tronc cérébral (grade III ou IV).
  • Patient et/ou parents/tuteur disposés à consentir à une biopsie pour obtenir du matériel tumoral pour un diagnostic de confirmation et/ou une extraction et une amplification de l'ARN tumoral.
  • Confirmation par biopsie de tout grade de gliome (pour les patients avec DIPG classique en neuroimagerie ou au moins gliome de grade III en cas d'autres gliomes intrinsèques diffus du tronc cérébral)
  • Statut de performance de Karnofsky (KPS) > 50 % (KPS pour > 16 ans) ou score de performance de Lansky (LPS) ≥ 50 (LPS pour ≤ 16 ans) évalué dans les 2 semaines précédant l'inscription ;
  • Moelle;
  • ANC (nombre absolu de neutrophiles) ≥ 1000/µl (non pris en charge)
  • Plaquettes ≥ 100 000/µl (non pris en charge)
  • Hémoglobine > 8 g/dL (peut être transfusée)
  • Rénal;
  • Créatinine sérique ≤ limite supérieure de la normale institutionnelle
  • Hépatique;
  • Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle pour l'âge
  • SGPT (ALT) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle pour l'âge
  • SGOT (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle pour l'âge
  • Les patientes susceptibles de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à utiliser des formes médicalement acceptables de contraception pendant leur traitement dans le cadre de cette étude.
  • Consentement éclairé signé conformément aux directives institutionnelles.

Post-biopsie

  • Les patients présentant des déficits neurologiques post-chirurgicaux doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription ;
  • Diagnostic pathologique du gliome sur biopsie tumorale.

Critère d'exclusion:

  • Patients souffrant de dysphagie sévère, d'obnubilation ou de tétraplégie (faibles risques pour l'anesthésie et la procédure de biopsie) ;
  • Absence de tumeur sur pièce de biopsie ;
  • Enceinte ou besoin d'allaiter pendant la période d'étude (test de grossesse sérique négatif requis)
  • Maladie auto-immune ou immunosuppressive connue ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine ;
  • Patients présentant un dysfonctionnement rénal, cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe important ;
  • Conditions médicales concomitantes graves ou instables ;
  • Patients nécessitant des corticostéroïdes supérieurs aux doses physiologiques (> 4 mg/jour de dexaméthasone) après une chimioradiothérapie ;
  • Patients devant recevoir tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental concomitant ;
  • Réaction allergique antérieure au TMZ, au GM-CSF ou au Td ;
  • Les patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas recevoir de traitement et qui subissent des évaluations de suivi à l'Université de Floride ;
  • Patient et/ou parent/tuteur démontrant une incapacité à se conformer à l'étude et/ou aux procédures de suivi.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Groupe A
Vaccins TTRNA-DC avec GM-CSF et TTRNA-xALT plus vaccin Td avec cellules souches hématopoïétiques autologues (CSH) pendant les cycles de TMZ à dose intensifiée
Biologique: Vaccins TTRNA-DC avec GM-CSF
Après la chimioradiothérapie, les sujets recevront le premier cycle de TMZ à dose intensifiée suivi de trois vaccins bihebdomadaires TTRNA-DC avec GM-CSF. Les vaccins DC mensuels seront administrés pendant les cycles TMZ 2 à 5 pour les groupes A et B et 48 à 96 heures après la fin du cycle 6 de TMZ, jour 21 pour le groupe A et 12 à 36 heures après les HSC pour le groupe B. Tous les sujets recevront un vaccin supplémentaire. deux vaccins toutes les deux semaines pendant le cycle 6 pour un total de 10 vaccins DC. Tous les vaccins DC seront intégrés avec du GM-CSF (150 µg par injection) et administrés par voie intradermique.
Médicament: Vaccin dt
Un vaccin de rappel Td complet sera administré IM au vaccin n° 1 à tous les sujets, et un prétraitement du site vaccinal sera administré à tous les sujets avant les vaccins n° 3, n° 6 et n° 8.
Biologique: TTRNA-xALT
Au cours du cycle 4 de TMZ et avec le vaccin DC #6, une perfusion de lymphocytes T sera administrée à tous les sujets.
Médicament: TMZ à dose intensifiée
Après la chimioradiothérapie, les sujets du groupe A recevront le premier cycle de TMZ à dose intensifiée suivi de trois vaccins bihebdomadaires TTRNA-DC avec GM-CSF. Tous les sujets auront cinq cycles supplémentaires de TMZ à dose intensifiée (pour un total de 6 cycles) avec des vaccinations mensuelles simultanées contre les DC.
Biologique: Cellules souches hématopoïétiques autologues (CSH)
Au cours du cycle 4, tous les patients recevront des CSH avant la perfusion de xALT et le vaccin DC #6.
Expérimental: Groupe B
Vaccins TTRNA-DC avec GM-CSF et TTRNA-xALT plus vaccin Td avec cellules souches hématopoïétiques autologues (CSH) avec cyclophosphamide + fludarabine Conditionnement lymphodéplétif
Biologique: Vaccins TTRNA-DC avec GM-CSF
Après la chimioradiothérapie, les sujets recevront le premier cycle de TMZ à dose intensifiée suivi de trois vaccins bihebdomadaires TTRNA-DC avec GM-CSF. Les vaccins DC mensuels seront administrés pendant les cycles TMZ 2 à 5 pour les groupes A et B et 48 à 96 heures après la fin du cycle 6 de TMZ, jour 21 pour le groupe A et 12 à 36 heures après les HSC pour le groupe B. Tous les sujets recevront un vaccin supplémentaire. deux vaccins toutes les deux semaines pendant le cycle 6 pour un total de 10 vaccins DC. Tous les vaccins DC seront intégrés avec du GM-CSF (150 µg par injection) et administrés par voie intradermique.
Médicament: Vaccin dt
Un vaccin de rappel Td complet sera administré IM au vaccin n° 1 à tous les sujets, et un prétraitement du site vaccinal sera administré à tous les sujets avant les vaccins n° 3, n° 6 et n° 8.
Biologique: TTRNA-xALT
Au cours du cycle 4 de TMZ et avec le vaccin DC #6, une perfusion de lymphocytes T sera administrée à tous les sujets.
Biologique: Cellules souches hématopoïétiques autologues (CSH)
Au cours du cycle 4, tous les patients recevront des CSH avant la perfusion de xALT et le vaccin DC #6.
Médicament: Cyclophosphamide + Fludarabine Conditionnement lymphodéplétif
Les sujets du groupe B, cependant, recevront une lymphodéplétion avec du cyclophosphamide + fludarabine après la vaccination contre les DC et avant la perfusion intraveineuse de lymphocytes réactifs aux tumeurs expansés ex vivo.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Faisabilité et sécurité de la thérapie cellulaire adoptive chez les patients pédiatriques atteints de DIPG avec ou sans TMZ à dose intensifiée pendant les cycles de vaccination DC
Délai: Du premier vaccin DC jusqu'à 30 jours après l'administration de la dernière dose du médicament d'essai ou le décès du sujet
Nombre de sujets présentant des toxicités limitant la dose liées à l'immunothérapie, y compris 1) une toxicité non neurologique de grade III ou supérieure ; 2) toxicité neurologique de grade III qui ne s'améliore pas au grade II ou mieux dans les 5 jours ; ou 3) toxicité neurologique de grade IV.
Du premier vaccin DC jusqu'à 30 jours après l'administration de la dernière dose du médicament d'essai ou le décès du sujet
Déterminer la dose maximale atteignable (MAD) ou la dose maximale tolérée (MTD) de xALT plus DC et HSC chez les sujets des groupes A et B
Délai: Du premier vaccin DC du groupe A jusqu'à 14 jours après l'administration de la dernière dose de produit expérimental.
Les 6 premiers patients du groupe A (recevant DI TMZ) à une dose de 3 x 107 cellules/kg xALT et si des toxicités limitant la dose sont observées chez pas plus de 1 patient sur 6, l'équipe de l'étude recrutera 6 autres patients au dose suivante de 3 x 108 cellules/kg. Si pas plus d'un patient souffre de toxicité limitant la dose (DLT) à ce niveau de dose, il sera déclaré MAD des lymphocytes T. Les sujets inscrits dans le groupe B seront traités au MAD ou MTD déterminé dans la cohorte du groupe A.
Du premier vaccin DC du groupe A jusqu'à 14 jours après l'administration de la dernière dose de produit expérimental.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponses immunitaires anti-tumorales fonctionnelles post-immunothérapie
Délai: Jusqu'à 10 mois
L'expansion, la persistance et la fonction in vivo des lymphocytes spécifiques de la tumeur seront suivies en série chez ces patients à l'aide du séquençage des récepteurs des lymphocytes T (TCR) et de l'analyse immunologique fonctionnelle.
Jusqu'à 10 mois
Analyse de la survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 5 ans
Jours de PFS
Jusqu'à 5 ans
Analyse de la survie globale (SG)
Délai: Jusqu'à 5 ans
Jours de SE
Jusqu'à 5 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Florida

Collaborateurs

Accelerate Brain Cancer Cure
Lyla Nsouli Foundation

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Elias Sayour, MD, PhD, University of Florida

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

17 juillet 2018

Achèvement primaire (Réel)

20 mars 2025

Achèvement de l'étude (Réel)

20 mars 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 janvier 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 janvier 2018

Première publication (Réel)

11 janvier 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

29 octobre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 octobre 2025

Dernière vérification

1 octobre 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB201701296
  • OCR16024 (Autre identifiant: University of Florida)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner