Gliomas de tronco encefálico tratados con terapia celular adoptiva durante la recuperación de radioterapia focal sola o con temozolomida en dosis intensificada (fase I) (BRAVO)

El estándar de atención para niños con DIPG incluye radioterapia focal (RT) de haz externo, pero los resultados siguen siendo sombríos a pesar de este tratamiento. También se encontró que la adición de Temozolomida oral (TMZ) junto con la irradiación focal seguida de TMZ mensual de mantenimiento es segura pero ineficaz. Sin embargo, en el contexto de una estrategia de inmunoterapia, podría ser beneficioso utilizar TMZ como terapia adyuvante durante y después de la radioterapia. Recientes estudios preclínicos y clínicos en adultos han demostrado que tanto la quimioterapia mieloablativa (MA) como la no mieloablativa (NMA) inducen una linfopenia profunda pero transitoria y, de manera un tanto contraria a la intuición, la vacunación durante la recuperación de este estado linfopénico y/o la transferencia adoptiva de linfocitos específicos de tumor en huéspedes con escasez de linfocitos conduce a una expansión dramática de células T in vivo y a potentes respuestas inmunológicas y clínicas. Por lo tanto, el equipo de estudio espera que los linfocitos específicos del tumor, expandidos ex vivo con el uso de DC pulsadas con TTRNA, puedan proporcionar una fuente de linfocitos que se expandan preferentemente en este entorno linfopénico después de TMZ, y sirvan como fuente de células de respuesta a las DC posteriores. vacunación.

TMZ induce linfopenia profunda en niños con tumores del sistema nervioso central (SNC). No se ha demostrado de manera concluyente que ayude a aumentar las respuestas inmunitarias inducidas por la vacuna en esta población. Los pacientes de este estudio recibirán TMZ concurrente durante la RT e inmunoterapia durante y después de los ciclos de mantenimiento de dosis intensiva de TMZ (Grupo A) o radioterapia focal sola e inmunoterapia sin mantenimiento DI TMZ (Grupo B). Las respuestas inmunitarias durante los ciclos de vacunación con DC con o sin DI TMZ se evaluarán en ambos grupos de tratamiento. El régimen de inmunoterapia consistirá en vacunas TTRNA-DC solas seguidas de terapia celular adoptiva que consiste en linfocitos reactivos tumorales expandidos ex vivo junto con vacunas TTRNA-DC y HSC autólogas.

Los pacientes del Grupo B no recibirán DI TMZ, sin embargo, recibirán linfodepleción con ciclofosfamida + fludarabina después de la vacunación con DC y antes de la infusión intravenosa de linfocitos reactivos tumorales expandidos ex vivo. En numerosos estudios se ha demostrado que el injerto y la persistencia de las células T aumentan con el agotamiento de los linfocitos. Las DC pulsadas con TTRNA se administrarán junto con los adyuvantes GM-CSF y la vacuna contra el toxoide tetánico-diftérico (Td) que, según ha demostrado el equipo del estudio, pueden mejorar significativamente las respuestas clínicas a la vacunación con DC.