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Hirnstammgliome, die mit adoptiver Zelltherapie während der Erholungsphase der fokalen Strahlentherapie allein oder mit dosisintensiviertem Temozolomid (Phase I) behandelt wurden (BRAVO)

16. April 2024 aktualisiert von: University of Florida

BRAVO: Neu diagnostizierte Hirnstammgliome, behandelt mit adoptiver Zelltherapie während der Erholung von einer fokalen Strahlentherapie allein oder einer fokalen Strahlentherapie und dosisintensiviertem Temozolomid (Phase I)

Die Standardbehandlung für Kinder mit DIPG umfasst eine fokale Strahlentherapie (RT), aber die Ergebnisse sind trotz dieser Behandlung düster geblieben. Die Zugabe von oralem Temozolomid (TMZ) gleichzeitig mit RT, gefolgt von monatlichem TMZ, erwies sich ebenfalls als sicher, aber unwirksam. Jüngste Studien an Erwachsenen haben gezeigt, dass bestimmte Arten von Chemotherapie eine tiefgreifende, aber vorübergehende Lymphopenie (niedrige Blutlymphozyten) induzieren und die Impfung und/oder der adoptive Transfer von tumorspezifischen Lymphozyten in den Krebspatienten während dieses lymphopenischen Zustands zu einer dramatischen T-Zell-Expansion führt und starke immunologische und klinische Reaktionen. Daher erhalten die Patienten in dieser Studie entweder gleichzeitig TMZ während RT und Immuntherapie während und nach Erhaltungszyklen von dosisintensivem TMZ (Gruppe A) oder alleinige fokale Strahlentherapie und Immuntherapie ohne Erhaltungs-DI TMZ (Gruppe B). Die Immunantworten während der Zyklen der DC-Impfung mit oder ohne DI TMZ werden in beiden Behandlungsgruppen bewertet.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Standardbehandlung für Kinder mit DIPG umfasst eine externe fokale Strahlentherapie (RT), aber die Ergebnisse sind trotz dieser Behandlung düster geblieben. Die Zugabe von oralem Temozolomid (TMZ) gleichzeitig mit einer fokalen Bestrahlung, gefolgt von einer monatlichen TMZ-Erhaltung, wurde ebenfalls als sicher, aber unwirksam befunden. Im Rahmen einer Immuntherapiestrategie kann es jedoch von Vorteil sein, TMZ als adjuvante Therapie während und nach einer Strahlentherapie einzusetzen. Neuere vorklinische und klinische Studien bei Erwachsenen haben gezeigt, dass sowohl eine myeloablative (MA) als auch eine nicht-myeloablative (NMA) Chemotherapie eine schwere, aber vorübergehende Lymphopenie und, etwas kontraintuitiv, eine Impfung während der Erholung von diesem lymphopenischen Zustand und/oder der adoptiven Übertragung induzieren von tumorspezifischen Lymphozyten in lymphodepletierte Wirte führt zu einer dramatischen In-vivo-T-Zell-Expansion und starken immunologischen und klinischen Reaktionen. Daher erwartet das Studienteam, dass tumorspezifische Lymphozyten, die ex vivo unter Verwendung von TTRNA-gepulsten DCs expandiert werden, eine Quelle für Lymphozyten darstellen können, die sich vorzugsweise in dieser lymphopenischen Umgebung nach TMZ ausdehnen und als Quelle für Responderzellen für nachfolgende DC dienen Impfung.

TMZ induziert bei Kindern mit Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) eine ausgeprägte Lymphopenie. Es wurde nicht schlüssig gezeigt, dass es bei der Verstärkung der durch Impfstoffe induzierten Immunantworten in dieser Population hilft. Patienten in dieser Studie erhalten entweder gleichzeitig TMZ während RT und Immuntherapie während und nach Erhaltungszyklen von dosisintensivem TMZ (Gruppe A) oder alleinige fokale Strahlentherapie und Immuntherapie ohne Erhaltungs-DI TMZ (Gruppe B). Die Immunantworten während der Zyklen der DC-Impfung mit oder ohne DI TMZ werden in beiden Behandlungsgruppen bewertet. Das Immuntherapieschema besteht aus TTRNA-DC-Impfstoffen allein, gefolgt von einer adoptiven Zelltherapie, die aus ex vivo expandierten tumorreaktiven Lymphozyten besteht, die mit TTRNA-DC-Impfstoffen und autologen HSCs gekoppelt sind.

Patienten in Gruppe B erhalten kein DI TMZ, sie erhalten jedoch eine Lymphodepletion mit Cyclophosphamid + Fludarabin nach der DC-Impfung und vor der intravenösen Infusion von ex vivo expandierten tumorreaktiven Lymphozyten. In zahlreichen Studien wurde gezeigt, dass die Transplantation und Persistenz von T-Zellen durch Lymphödepletion verstärkt wird. TTRNA-gepulste DCs werden in Verbindung mit den Adjuvantien GM-CSF und dem Tetanus-Diphtherie-Toxoid (Td)-Impfstoff verabreicht, von denen das Studienteam gezeigt hat, dass sie das klinische Ansprechen auf die DC-Impfung signifikant verbessern können.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

21

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32610
        • UF Health Shands Children's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

3 Jahre bis 30 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Erstscreening

  • Radiologisch bestätigtes DIPG oder anderes diffuses intrinsisches Hirnstammgliom (Grad III oder IV).
  • Patient und/oder Eltern/Vormund, die bereit sind, einer Biopsie zuzustimmen, um Tumormaterial für die Bestätigungsdiagnose und/oder Tumor-RNA-Extraktion und -Amplifikation zu erhalten.
  • Biopsie-Bestätigung eines Glioms jeden Grades (für Patienten mit klassischem DIPG in der Neurobildgebung oder mindestens Grad-III-Gliom bei anderen diffusen intrinsischen Hirnstammgliomen)
  • Karnofsky Performance Status (KPS) von > 50 % (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS) von ≥ 50 (LPS für ≤ 16 Jahre), bewertet innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung;
  • Knochenmark;
  • ANC (absolute Neutrophilenzahl) ≥ 1000/µl (nicht unterstützt)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/µl (nicht unterstützt)
  • Hämoglobin > 8 g/dL (kann transfundiert werden)
  • Nieren;
  • Serumkreatinin ≤ Obergrenze des institutionellen Normalwertes
  • Leber;
  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Altersobergrenze der institutionellen Norm
  • SGPT (ALT) ≤ 3-fache Obergrenze des institutionellen Normalwerts für das Alter
  • SGOT (AST) ≤ 3-fache Obergrenze der institutionellen Altersnorm
  • Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Unterschriebene Einverständniserklärung gemäß den institutionellen Richtlinien.

Postbiopsie

  • Patienten mit postoperativen neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Registrierung stabile Defizite aufweisen;
  • Pathologische Diagnose eines Glioms bei einer Tumorbiopsie.

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit schwerer Dysphagie, Benommenheit oder Tetraplegie (geringes Risiko für Anästhesie- und Biopsieverfahren);
  • Fehlen eines Tumors in der Biopsieprobe;
  • Schwanger oder müssen während des Studienzeitraums stillen (negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich)
  • Bekannte Autoimmun- oder immunsuppressive Erkrankung oder Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus;
  • Patienten mit erheblicher Funktionsstörung der Nieren, des Herzens, der Lunge, der Leber oder anderer Organe;
  • Schwere oder instabile Begleiterkrankungen;
  • Patienten, die nach einer Radiochemotherapie Kortikosteroide in höheren als physiologischen Dosen (>4 mg/Tag Dexamethason) benötigen;
  • Patienten, die eine andere gleichzeitige Krebstherapie oder eine medikamentöse Prüftherapie erhalten sollen;
  • Vorherige allergische Reaktion auf TMZ, GM-CSF oder Td;
  • Patienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine Behandlung zu erhalten und sich einer Nachuntersuchung an der University of Florida zu unterziehen;
  • Patient und/oder Elternteil/Erziehungsberechtigter zeigen, dass sie die Studien- und/oder Nachsorgeverfahren nicht einhalten können.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Gruppe A
TTRNA-DC-Impfstoffe mit GM-CSF und TTRNA-xALT plus Td-Impfstoff mit autologen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) während Zyklen von dosisintensiviertem TMZ
Biologisch: TTRNA-DC-Impfstoffe mit GM-CSF
Nach der Radiochemotherapie erhalten die Probanden den ersten Zyklus von dosisintensiviertem TMZ, gefolgt von drei zweiwöchentlichen TTRNA-DC-Impfstoffen mit GM-CSF. Monatliche DC-Impfstoffe werden während der TMZ-Zyklen 2-5 für die Gruppen A und B und 48-96 Stunden nach Abschluss des TMZ-Zyklus 6, Tag 21, für Gruppe A und 12-36 Stunden nach HSCs für Gruppe B verabreicht. Alle Probanden erhalten eine zusätzliche zwei zweiwöchentliche Impfstoffe während Zyklus 6 für insgesamt 10 DC-Impfstoffe. Alle DC-Impfstoffe werden mit GM-CSF (150 µg pro Injektion) eingebettet und intradermal verabreicht.
Arzneimittel: Td-Impfstoff
Ein vollständiger Td-Auffrischimpfstoff wird allen Probanden IM mit Impfstoff Nr. 1 verabreicht, und allen Probanden wird vor Impfstoff Nr. 3, Nr. 6 und Nr. 8 eine Vorbehandlung der Impfstelle verabreicht.
Biologisch: TTRNA-xALT
Während des TMZ-Zyklus 4 und mit DC-Impfstoff Nr. 6 wird allen Probanden eine Infusion von T-Zellen verabreicht.
Arzneimittel: Dosisintensiviertes TMZ
Nach der Radiochemotherapie erhalten die Probanden in Gruppe A den ersten Zyklus von dosisintensiviertem TMZ, gefolgt von drei zweiwöchentlichen TTRNA-DC-Impfstoffen mit GM-CSF. Alle Probanden erhalten weitere fünf Zyklen mit dosisintensiviertem TMZ (insgesamt 6 Zyklen) mit gleichzeitigen monatlichen DC-Impfungen.
Biologisch: Autologe hämatopoetische Stammzellen (HSC)
Während Zyklus 4 erhalten alle Patienten HSCs vor der xALT-Infusion und DC-Impfstoff Nr. 6.
Experimental: Gruppe B
TTRNA-DC-Impfstoffe mit GM-CSF und TTRNA-xALT plus Td-Impfstoff mit autologen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) mit Cyclophosphamid + Fludarabin Lymphodepletive Conditioning
Biologisch: TTRNA-DC-Impfstoffe mit GM-CSF
Nach der Radiochemotherapie erhalten die Probanden den ersten Zyklus von dosisintensiviertem TMZ, gefolgt von drei zweiwöchentlichen TTRNA-DC-Impfstoffen mit GM-CSF. Monatliche DC-Impfstoffe werden während der TMZ-Zyklen 2-5 für die Gruppen A und B und 48-96 Stunden nach Abschluss des TMZ-Zyklus 6, Tag 21, für Gruppe A und 12-36 Stunden nach HSCs für Gruppe B verabreicht. Alle Probanden erhalten eine zusätzliche zwei zweiwöchentliche Impfstoffe während Zyklus 6 für insgesamt 10 DC-Impfstoffe. Alle DC-Impfstoffe werden mit GM-CSF (150 µg pro Injektion) eingebettet und intradermal verabreicht.
Arzneimittel: Td-Impfstoff
Ein vollständiger Td-Auffrischimpfstoff wird allen Probanden IM mit Impfstoff Nr. 1 verabreicht, und allen Probanden wird vor Impfstoff Nr. 3, Nr. 6 und Nr. 8 eine Vorbehandlung der Impfstelle verabreicht.
Biologisch: TTRNA-xALT
Während des TMZ-Zyklus 4 und mit DC-Impfstoff Nr. 6 wird allen Probanden eine Infusion von T-Zellen verabreicht.
Biologisch: Autologe hämatopoetische Stammzellen (HSC)
Während Zyklus 4 erhalten alle Patienten HSCs vor der xALT-Infusion und DC-Impfstoff Nr. 6.
Arzneimittel: Cyclophosphamid + Fludarabin Lymphodepletive Konditionierung
Subjekte in Gruppe B erhalten jedoch eine Lymphodepletion mit Cyclophosphamid + Fludarabin nach der DC-Impfung und vor der intravenösen Infusion von ex vivo expandierten tumorreaktiven Lymphozyten.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Durchführbarkeit und Sicherheit einer adoptiven Zelltherapie bei pädiatrischen Patienten mit DIPG mit oder ohne dosisintensiviertem TMZ während DC-Impfungszyklen
Zeitfenster: Vom ersten DC-Impfstoff bis 30 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments oder Tod des Probanden
Anzahl der Patienten mit immuntherapiebedingten dosislimitierenden Toxizitäten, einschließlich 1) Grad III oder höher nicht-neurologischer Toxizität; 2) neurologische Toxizität Grad III, die sich nicht innerhalb von 5 Tagen auf Grad II oder besser verbessert; oder 3) neurologische Toxizität Grad IV.
Vom ersten DC-Impfstoff bis 30 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments oder Tod des Probanden
Bestimmen Sie die maximal erreichbare Dosis (MAD) oder maximal tolerierte Dosis (MTD) von xALT plus DC und HSC bei Probanden der Gruppen A und B
Zeitfenster: Vom ersten DC-Impfstoff in Gruppe A bis 14 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis des Prüfpräparats.
Die ersten 6 Patienten in Gruppe A (die DI TMZ erhalten) mit einer Dosis von 3 x 107 Zellen/kg xALT und wenn dosislimitierende Toxizitäten bei nicht mehr als 1 von 6 Patienten beobachtet werden, wird das Studienteam weitere 6 Patienten in die Studie aufnehmen nächste Dosisstufe von 3 x 10&sup8; Zellen/kg. Wenn bei dieser Dosisstufe nicht mehr als 1 Patient an dosislimitierender Toxizität (DLT) leidet, wird dieser als MAD der T-Zellen deklariert. Probanden, die in Gruppe B eingeschrieben sind, werden mit der MAD oder MTD behandelt, die in der Kohorte der Gruppe A festgelegt wurde.
Vom ersten DC-Impfstoff in Gruppe A bis 14 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis des Prüfpräparats.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Funktionelle Antitumor-Immunantworten nach der Immuntherapie
Zeitfenster: Bis zu 10 Monate
Die In-vivo-Expansion, Persistenz und Funktion tumorspezifischer Lymphozyten wird bei diesen Patienten seriell unter Verwendung von T-Zell-Rezeptor (TCR)-Sequenzierung und funktioneller immunologischer Analyse verfolgt.
Bis zu 10 Monate
Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Tage mit PFS
Bis zu 5 Jahre
Analyse des Gesamtüberlebens (OS)
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Tage des Betriebssystems
Bis zu 5 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Florida

Mitarbeiter

Accelerate Brain Cancer Cure
Lyla Nsouli Foundation

Ermittler

  • Hauptermittler: Elias Sayour, MD, PhD, University of Florida

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

17. Juli 2018

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2024

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Juni 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Januar 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. Januar 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

11. Januar 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

17. April 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. April 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IRB201701296
  • OCR16024 (Andere Kennung: University of Florida)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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