Gliomi del tronco encefalico trattati con terapia cellulare adottiva durante il recupero da sola radioterapia focale o con temozolomide a dose intensificata (fase I) (BRAVO)

Lo standard di cura per i bambini con DIPG include la radioterapia focale a fascio esterno (RT), ma i risultati sono rimasti deludenti nonostante questo trattamento. Anche l'aggiunta di Temozolomide orale (TMZ) in concomitanza con l'irradiazione focale seguita da TMZ mensile di mantenimento è risultata sicura ma inefficace. Tuttavia, nel contesto di una strategia di immunoterapia, potrebbe essere vantaggioso utilizzare TMZ come terapia adiuvante durante e dopo la radioterapia. Recenti studi preclinici e clinici negli adulti hanno dimostrato che sia la chemioterapia mieloablativa (MA) che quella non mieloablativa (NMA) inducono una linfopenia profonda ma transitoria e, in qualche modo controintuitivamente, la vaccinazione durante il recupero da questo stato linfopenico e/o il trasferimento adottivo di linfociti tumore-specifici in ospiti linfodepleti porta a una drammatica espansione delle cellule T in vivo e a potenti risposte immunologiche e cliniche. Pertanto, il team di studio si aspetta che i linfociti tumore-specifici, espansi ex vivo con l'uso di DC pulsate con TTRNA, possano fornire una fonte di linfociti che si espandono preferenzialmente in questo ambiente linfopenico dopo TMZ e fungere da fonte di cellule responder alla successiva DC vaccinazione.

TMZ induce una profonda linfopenia nei bambini con tumori del sistema nervoso centrale (SNC). Non è stato dimostrato in modo definitivo che aiuti ad aumentare le risposte immunitarie indotte dal vaccino in questa popolazione. I pazienti in questo studio riceveranno TMZ concomitante durante RT e immunoterapia durante e dopo cicli di mantenimento di TMZ ad alta intensità di dose (Gruppo A) o radioterapia focale da sola e immunoterapia senza DI TMZ di mantenimento (Gruppo B). Le risposte immunitarie durante i cicli di vaccinazione DC con o senza DI TMZ saranno valutate in entrambi i gruppi di trattamento. Il regime immunoterapico consisterà di soli vaccini TTRNA-DC seguiti da una terapia cellulare adottiva costituita da linfociti reattivi al tumore espansi ex vivo accoppiati con vaccini TTRNA-DC e HSC autologhe.

I pazienti del gruppo B non riceveranno DI TMZ, tuttavia, riceveranno linfodeplezione con ciclofosfamide + fludarabina dopo la vaccinazione DC e prima dell'infusione endovenosa di linfociti tumorali espansi ex vivo. Numerosi studi hanno dimostrato che l'attecchimento e la persistenza delle cellule T sono aumentate dalla linfodeplezione. Le DC pulsate con TTRNA verranno somministrate insieme agli adiuvanti GM-CSF e al vaccino contro il tetano-difterite (Td) che il team di studio ha dimostrato di poter migliorare significativamente le risposte cliniche alla vaccinazione DC.