Cellules T modifiées CRISPR (TCRendo et PD1) redirigées par NY-ESO-1 (cellules T NYCE)

Critère d'intégration:

1. Sujets avec un diagnostic confirmé de myélome multiple (MM) réfractaire en rechute, de mélanome, de sarcome synovial ou de liposarcome myxoïde/à cellules rondes (MRCL) comme suit :

un. Myélome multiple i. Les sujets doivent avoir un diagnostic antérieur confirmé de MM actif tel que défini par les critères du Groupe de travail international sur le myélome (IMWG).

ii. Les sujets doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire après l'un des événements suivants :

1. Au moins 3 régimes antérieurs, qui doivent avoir contenu un agent alkylant, un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur (IMiD) OU
2. Au moins 2 régimes antérieurs si "double réfractaire" à un inhibiteur du protéasome et à l'IMiD, définis comme une progression pendant ou dans les 60 jours suivant le traitement avec ces agents.

Remarque : Le traitement d'induction, la greffe de cellules souches et le traitement d'entretien, s'ils sont administrés de manière séquentielle sans progression intermédiaire, doivent être considérés comme un « régime ».

iii. Les sujets doivent avoir au moins 90 jours depuis la greffe autologue de cellules souches, si elle a été effectuée.

iv. Les toxicités des traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie périphérique attribuable au bortézomib, doivent avoir récupéré à un grade ≤ 2 selon les critères CTCAE (Common Toxicity Criteria) 4.0 ou à la ligne de base antérieure du sujet.

v. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon les critères IMWG lors de l'entrée dans l'étude, qui doit inclure au moins 1 des éléments suivants :

1. M-spike sérique ≥ 0,5 g/dL*
2. 24 heures (hr) urine M-pointe ≥ 200 mg
3. Chaîne légère libre sérique (FLC) impliquée ≥ 50 mg/L avec un rapport anormal
4. Plasmocytome mesurable à l'examen ou à l'imagerie

5. Cellules plasmatiques de la moelle osseuse ≥ 20 %

   • Remarque : Les patients atteints de myélome à IgA chez qui l'électrophorèse des protéines sériques est jugée non fiable, en raison de la co-migration des protéines sériques normales avec la paraprotéine dans la région bêta, peuvent être considérés comme éligibles tant que le taux d'IgA sérique total est élevé au-dessus de la plage normale.

     b. Mélanome I. Les sujets doivent avoir un diagnostic antérieur confirmé de mélanome. ii. A progressé après au moins 2 lignes de thérapie. iii. Les sujets atteints de tumeurs mutantes BRAF doivent avoir reçu et progressé ou sont intolérants à un traitement par inhibiteur de BRAF/MEK avant l'inscription iv. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 afin de permettre l'évaluation d'une réponse anti-tumorale.

     c. Sarcome synovial ou liposarcome myxoïde/à cellules rondes (MRCL) i. Les sujets doivent avoir un diagnostic antérieur confirmé de sarcome synovial ou MRCL. ii. Patients atteints d'une maladie métastatique avérée ou d'une récidive locale chirurgicalement inopérable qui n'ont pas répondu au traitement de première ligne.

iii. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 afin de permettre l'évaluation d'une réponse anti-tumorale.

2. Fournit un consentement écrit et éclairé. 3. Sujets ≥ 18 ans. 4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2. 5. Expression documentée de NY-ESO-1 et/ou LAGE-1 sur le tissu tumoral. 6. HLA-A*201 positif 7. Les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables.

8. Fonction adéquate des organes vitaux telle que définie par :

1. Créatinine sérique ≤ 2,5 ou clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min et non dépendante de la dialyse.
2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/μl et nombre de plaquettes ≥ 50 000/μl (≥ 30 000/μl si les plasmocytes de la moelle osseuse sont ≥ 50 % de la cellularité pour les patients atteints de MM).
3. Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) ≤ 3x la limite supérieure de la normale et bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dl (sauf pour les patients chez qui l'hyperbilirubinémie est attribuée au syndrome de Gilbert).
4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 %. L'évaluation FEVG doit avoir été effectuée dans les 8 semaines suivant la confirmation de l'éligibilité par le médecin-investigateur.

Critère d'exclusion:

• 1. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).
• 2. Avoir un accès veineux inadéquat ou des contre-indications à la leucaphérèse.
• 3. Avoir une infection active et non contrôlée.
• 4. Hépatite B ou hépatite C active
• 5. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• 6. Tout trouble médical ou psychiatrique non contrôlé qui empêcherait la participation comme indiqué.
• 7. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor instable ou antécédents d'infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois) ou de tachyarythmies ventriculaires soutenues (> 30 secondes).
• 8. A déjà reçu une thérapie génique ou une immunothérapie cellulaire génétiquement modifiée. Le sujet peut avoir reçu, cependant, des lymphocytes T autologues non génétiquement modifiés en association avec un vaccin anti-myélome (par exemple, hTERT ou MAGEA3) ou une vaccination contre des agents infectieux (par exemple, grippe ou pneumocoque) comme cela a été effectué sur nos études précédentes .
• 9. Maladie auto-immune active, y compris maladie du tissu conjonctif, uvéite, sarcoïdose, maladie intestinale inflammatoire ou sclérose en plaques, ou antécédents de maladie auto-immune grave (selon le jugement du chercheur principal) nécessitant un traitement immunosuppresseur prolongé.
• 10. Greffe allogénique antérieure de cellules souches.
• 11. Atteinte antérieure ou active du système nerveux central (SNC) (par ex. maladie leptoméningée, masses parenchymateuses) avec myélome. Le dépistage pour cela (par exemple avec une ponction lombaire) n'est pas nécessaire à moins que des symptômes suspects ou des résultats radiographiques ne soient présents. Les sujets atteints d'une maladie crânienne qui s'étend de manière intracrânienne et implique la dure-mère seront exclus, même si le liquide céphalo-rachidien (LCR) est négatif pour le myélome.