NY-ESO-1-redirected CRISPR (TCRendo a PD1) Edited T Cells (NYCE T Cells)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s potvrzenou diagnózou recidivujícího refrakterního mnohočetného myelomu (MM), melanomu, synoviálního sarkomu nebo myxoidního/kulatobuněčného liposarkomu (MRCL) následovně:

A. Mnohočetný myelom i. Subjekty musí mít potvrzenou předchozí diagnózu aktivního MM, jak je definováno kritérii International Myelom Working Group (IMWG).

ii. Subjekty musí mít relabující nebo refrakterní onemocnění po jednom z následujících:

1. Alespoň 3 předchozí režimy, které musely obsahovat alkylační činidlo, inhibitor proteazomu a imunomodulační činidlo (IMiD) NEBO
2. Alespoň 2 předchozí režimy, pokud jsou "dvojitě refrakterní" na inhibitor proteazomu a IMiD, definované jako progrese během nebo do 60 dnů po léčbě těmito látkami.

Poznámka: Indukční terapie, transplantace kmenových buněk a udržovací terapie, pokud jsou podávány postupně bez intervenující progrese, by měly být považovány za 1 „režim“.

iii. Subjekty musí být alespoň 90 dnů od autologní transplantace kmenových buněk, pokud je provedena.

iv. Toxicita z předchozích terapií, s výjimkou alopecie nebo periferní neuropatie přisuzované bortezomibu, se musí zotavit na stupeň ≤ 2 podle kritérií Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0 nebo podle předchozí výchozí hodnoty subjektu.

v. Subjekty musí mít při vstupu do studie měřitelné onemocnění podle kritérií IMWG, která musí zahrnovat alespoň 1 z následujících:

1. Sérum M-spike ≥ 0,5 g/dl*
2. 24hodinový (h) M-spike moči ≥ 200 mg
3. Zahrnutý sérový volný lehký řetězec (FLC) ≥ 50 mg/l s abnormálním poměrem
4. Měřitelný plazmocytom při vyšetření nebo zobrazení

5. Plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 20 %

   • Poznámka: Pacienti s IgA myelomem, u kterých je elektroforéza sérových proteinů považována za nespolehlivou z důvodu společné migrace normálních sérových proteinů s paraproteinem v oblasti beta, mohou být považováni za vhodné, pokud je celková hladina IgA v séru zvýšena nad normální rozmezí.

     b. Melanom i. Subjekty musí mít předem potvrzenou diagnózu melanomu. ii. Progrese po minimálně 2 terapeutických liniích. iii. Subjekty s mutantními nádory BRAF by měly před zařazením podstoupit léčbu inhibitory BRAF/MEK a progredovat ji nebo ji netolerují iv. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, aby bylo možné posoudit protinádorovou odpověď.

     C. Synoviální sarkom nebo myxoidní/kulatobuněčný liposarkom (MRCL) i. Subjekty musí mít předem potvrzenou diagnózu synoviálního sarkomu nebo MRCL. ii. Pacienti s prokázaným metastatickým onemocněním nebo chirurgicky neoperovatelnou lokální recidivou, u kterých selhala léčba první volby.

iii. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, aby bylo možné posoudit protinádorovou odpověď.

2. Poskytuje písemný informovaný souhlas. 3. Subjekty ve věku ≥ 18 let. 4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. 5. Dokumentovaná exprese NY-ESO-1 a/nebo LAGE-1 na nádorové tkáni. 6. HLA-A*201 pozitivní 7. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce.

8. Přiměřená funkce vitálních orgánů, jak je definována:

1. Sérový kreatinin ≤ 2,5 nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min a nezávisí na dialýze.
2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/μl a počet krevních destiček ≥ 50 000/μl (≥ 30 000/μl, pokud mají plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 50 % celularity u pacientů s MM).
3. Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) ≤ 3x horní hranice normální hodnoty a celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (s výjimkou pacientů, u kterých je hyperbilirubinémie připisována Gilbertovu syndromu).
4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %. Hodnocení LVEF musí být provedeno do 8 týdnů od potvrzení způsobilosti lékařem-zkoušejícím.

Kritéria vyloučení:

• 1. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
• 2. Mít nedostatečný žilní přístup nebo kontraindikace k leukaferéze.
• 3. Máte jakoukoli aktivní a nekontrolovanou infekci.
• 4. Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C
• 5. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• 6. Jakákoli nekontrolovaná zdravotní nebo psychiatrická porucha, která by vylučovala účast, jak je uvedeno.
• 7. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris nebo anamnéza nedávného (během 6 měsíců) infarktu myokardu nebo setrvalé (> 30 sekund) komorové tachyarytmie.
• 8. Podstoupil předchozí genovou terapii nebo genově modifikovanou buněčnou imunoterapii. Subjekt však mohl dostat genově nemodifikované autologní T-buňky ve spojení s vakcínou proti myelomu (např. hTERT nebo MAGEA3) nebo vakcinací proti infekčním agens (např. chřipka nebo pneumokok), jak bylo provedeno v našich předchozích studiích .
• 9. Aktivní autoimunitní onemocnění, včetně onemocnění pojivové tkáně, uveitidy, sarkoidózy, zánětlivého onemocnění střev nebo roztroušené sklerózy, nebo mají v anamnéze závažné (podle posouzení hlavního zkoušejícího) autoimunitní onemocnění vyžadující prodlouženou imunosupresivní léčbu.
• 10. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
• 11. Předchozí nebo aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) (např. leptomeningeální onemocnění, parenchymální masy) s myelomem. Screening (např. lumbální punkcí) není vyžadován, pokud nejsou přítomny podezřelé příznaky nebo rentgenové nálezy. Jedinci s kalvariální chorobou, která se rozšiřuje intrakraniálně a zahrnuje tvrdou plenu, budou vyloučeni, i když je mozkomíšní mok (CSF) negativní na myelom.