NY-ESO-1-CRISPR redirigido (TCRendo y PD1) Células T editadas (Células T NYCE)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con un diagnóstico confirmado de mieloma múltiple refractario recidivante (MM), melanoma, sarcoma sinovial o liposarcoma mixoide/de células redondas (MRCL) de la siguiente manera:

a. Mieloma múltiple i. Los sujetos deben tener un diagnóstico previo confirmado de MM activo según lo definido por los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG).

ii. Los sujetos deben tener enfermedad recidivante o refractaria después de cualquiera de los siguientes:

1. Al menos 3 regímenes anteriores, que deben haber contenido un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador (IMiD) O
2. Al menos 2 regímenes previos si son "doblemente refractarios" a un inhibidor de proteasoma e IMiD, definido como progresión en o dentro de los 60 días de tratamiento con estos agentes.

Nota: La terapia de inducción, el trasplante de células madre y la terapia de mantenimiento, si se administran secuencialmente sin progresión intermedia, deben considerarse como 1 "régimen".

iii. Los sujetos deben tener al menos 90 días desde el trasplante autólogo de células madre, si se realizó.

IV. Las toxicidades de terapias anteriores, con la excepción de la alopecia o la neuropatía periférica atribuibles a bortezomib, deben haberse recuperado a un grado ≤ 2 de acuerdo con los criterios Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0 o con la línea de base previa del sujeto.

v. Los sujetos deben tener una enfermedad medible según los criterios del IMWG al ingresar al estudio, que debe incluir al menos 1 de los siguientes:

1. Pico M sérico ≥ 0,5 g/dL*
2. Pico M en orina de 24 horas (hr) ≥ 200 mg
3. Cadena ligera libre (FLC) sérica involucrada ≥ 50 mg/L con proporción anormal
4. Plasmocitoma medible en un examen o imagenología

5. Células plasmáticas de médula ósea ≥ 20%

   • Nota: Los pacientes con mieloma IgA en los que la electroforesis de proteínas séricas se considera poco fiable, debido a la migración simultánea de proteínas séricas normales con la paraproteína en la región beta, pueden ser considerados aptos siempre que el nivel de IgA sérica total esté elevado por encima del rango normal.

     b. Melanoma I. Los sujetos deben tener un diagnóstico previo confirmado de melanoma. ii. Progresó después de al menos 2 líneas de terapia. iii. Los sujetos con tumores BRAF mutantes deben haber recibido y progresado a través de la terapia inhibidora de BRAF/MEK, o ser intolerantes a ella, antes de la inscripción iv. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 para permitir la evaluación de una respuesta antitumoral.

     C. Sarcoma sinovial o liposarcoma mixoide/de células redondas (MRCL) i. Los sujetos deben tener un diagnóstico previo confirmado de sarcoma sinovial o MRCL. ii. Pacientes con enfermedad metastásica comprobada o recurrencia local quirúrgicamente inoperable que han fallado al tratamiento de primera línea.

iii. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 para permitir la evaluación de una respuesta antitumoral.

2. Proporciona un consentimiento informado por escrito. 3. Sujetos ≥ 18 años de edad. 4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2. 5. Expresión documentada de NY-ESO-1 y/o LAGE-1 en tejido tumoral. 6. HLA-A*201 positivo 7. Los sujetos con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos aceptables.

8. Función adecuada de los órganos vitales definida por:

1. Creatinina sérica ≤ 2,5 o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min y no dependiente de diálisis.
2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/μl y recuento de plaquetas ≥50 000/μl (≥30 000/μl si las células plasmáticas de la médula ósea tienen ≥50 % de la celularidad para pacientes con MM).
3. Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl (excepto en pacientes en los que la hiperbilirrubinemia se atribuye al síndrome de Gilbert).
4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%. La evaluación de FEVI debe haberse realizado dentro de las 8 semanas posteriores a la confirmación de elegibilidad por parte del médico investigador.

Criterio de exclusión:

• 1. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
• 2. Tener acceso venoso inadecuado o contraindicaciones para la leucoféresis.
• 3. Tener alguna infección activa y no controlada.
• 4. Hepatitis B activa o hepatitis C
• 5. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• 6. Cualquier trastorno médico o psiquiátrico no controlado que impida la participación como se describe.
• 7. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable o antecedentes de infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o taquiarritmias ventriculares sostenidas (>30 segundos).
• 8. Recibió terapia génica previa o inmunoterapia celular modificada genéticamente. Sin embargo, el sujeto puede haber recibido células T autólogas no modificadas genéticamente en asociación con una vacuna contra el mieloma (p. ej., hTERT o MAGEA3) o vacunación contra agentes infecciosos (p. ej., influenza o neumococo) como se realizó en nuestros estudios previos .
• 9. Enfermedad autoinmune activa, incluida la enfermedad del tejido conectivo, uveítis, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal o esclerosis múltiple, o antecedentes de enfermedad autoinmune grave (a juicio del investigador principal) que requiera terapia inmunosupresora prolongada.
• 10. Trasplante alogénico previo de células madre.
• 11. Compromiso previo o activo del sistema nervioso central (SNC) (p. enfermedad leptomeníngea, masas parenquimatosas) con mieloma. No se requiere la detección de esto (p. ej., con punción lumbar) a menos que se presenten síntomas sospechosos o hallazgos radiográficos. Se excluirán los sujetos con enfermedad de la calota que se extienda intracranealmente e involucre la duramadre, incluso si el líquido cefalorraquídeo (LCR) es negativo para mieloma.