NY-ESO-1-umgeleitete CRISPR (TCRendo und PD1) Bearbeitete T-Zellen (NYCE-T-Zellen)

Einschlusskriterien:

1. Probanden mit einer bestätigten Diagnose eines rezidivierten refraktären multiplen Myeloms (MM), Melanoms, Synovialsarkoms oder myxoiden/rundzelligen Liposarkoms (MRCL) wie folgt:

A. Multiples Myelom i. Die Probanden müssen eine bestätigte vorherige Diagnose von aktivem MM haben, wie durch die Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) definiert.

ii. Die Probanden müssen nach einem der folgenden Fälle einen Rückfall oder eine refraktäre Krankheit haben:

1. Mindestens 3 vorherige Regime, die ein Alkylierungsmittel, einen Proteasom-Inhibitor und ein immunmodulatorisches Mittel (IMiD) enthalten müssen ODER
2. Mindestens 2 vorherige Behandlungen, wenn „doppelt refraktär“ gegenüber einem Proteasom-Inhibitor und IMiD, definiert als Progression bei oder innerhalb von 60 Tagen nach der Behandlung mit diesen Mitteln.

Hinweis: Induktionstherapie, Stammzelltransplantation und Erhaltungstherapie sollten, wenn sie nacheinander ohne zwischenzeitliche Progression verabreicht werden, als 1 „Regime“ betrachtet werden.

iii. Die Probanden müssen mindestens 90 Tage seit der autologen Stammzelltransplantation, falls durchgeführt, zurückliegen.

iv. Toxizitäten aus früheren Therapien, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie, die auf Bortezomib zurückzuführen sind, müssen sich gemäß den Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0-Kriterien oder dem vorherigen Ausgangswert des Patienten auf Grad ≤ 2 erholt haben.

v. Die Probanden müssen bei Studieneintritt eine messbare Krankheit gemäß IMWG-Kriterien haben, die mindestens 1 der folgenden Punkte umfassen muss:

1. Serum-M-Spitze ≥ 0,5 g/dL*
2. 24 Stunden (h) Urin M-Spitze ≥ 200 mg
3. Beteiligte freie Leichtkette (FLC) im Serum ≥ 50 mg/L mit anormalem Verhältnis
4. Messbares Plasmozytom bei Untersuchung oder Bildgebung

5. Plasmazellen des Knochenmarks ≥ 20 %

   • Hinweis: Patienten mit IgA-Myelom, bei denen die Serumproteinelektrophorese aufgrund der Co-Migration normaler Serumproteine ​​mit dem Paraprotein in der Beta-Region als unzuverlässig erachtet wird, können als förderfähig angesehen werden, solange der Gesamtserum-IgA-Spiegel über dem Normalbereich liegt.

     B. Melanom i. Die Probanden müssen eine bestätigte vorherige Melanomdiagnose haben. ii. Progression nach mindestens 2 Therapielinien. iii. Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren sollten vor der Aufnahme eine BRAF/MEK-Hemmertherapie erhalten haben, eine Behandlung mit BRAF/MEK-Inhibitoren durchlaufen haben oder diese nicht vertragen. iv. Die Patienten müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Erkrankung aufweisen, um eine Beurteilung einer Antitumorreaktion zu ermöglichen.

     C. Synoviales Sarkom oder myxoides/rundzelliges Liposarkom (MRCL) i. Die Probanden müssen eine bestätigte vorherige Diagnose von Synovialsarkom oder MRCL haben. ii. Patienten mit nachgewiesener metastasierter Erkrankung oder chirurgisch inoperablem Lokalrezidiv, bei denen die Erstlinienbehandlung fehlgeschlagen ist.

iii. Die Patienten müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Erkrankung aufweisen, um eine Beurteilung einer Antitumorreaktion zu ermöglichen.

2. Bietet eine schriftliche, informierte Zustimmung. 3. Probanden ≥ 18 Jahre alt. 4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2. 5. Dokumentierte NY-ESO-1- und/oder LAGE-1-Expression auf Tumorgewebe. 6. HLA-A*201-positiv 7. Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen zustimmen, akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden.

8. Angemessene lebenswichtige Organfunktion im Sinne von:

1. Serum-Kreatinin ≤ 2,5 oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min und nicht dialysepflichtig.
2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl und Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl (≥ 30.000/μl, wenn die Plasmazellen des Knochenmarks ≥ 50 % der Zellularität bei MM-Patienten ausmachen).
3. Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) ≤ 3x die Obergrenze des Normalwertes und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl (außer bei Patienten, bei denen die Hyperbilirubinämie dem Gilbert-Syndrom zugeschrieben wird).
4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. Die LVEF-Beurteilung muss innerhalb von 8 Wochen nach Bestätigung der Eignung durch den Prüfarzt durchgeführt worden sein.

Ausschlusskriterien:

• 1. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
• 2. Einen unzureichenden venösen Zugang für oder Kontraindikationen für eine Leukapherese haben.
• 3. Haben Sie eine aktive und unkontrollierte Infektion.
• 4. Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C
• 5. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
• 6. Jegliche unkontrollierte medizinische oder psychiatrische Störung, die eine Teilnahme wie beschrieben ausschließen würde.
• 7. New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder eine Vorgeschichte eines kürzlichen (innerhalb von 6 Monaten) Myokardinfarkts oder anhaltender (> 30 Sekunden) ventrikulärer Tachyarrhythmien.
• 8. Erhaltene vorherige Gentherapie oder genmodifizierte zelluläre Immuntherapie. Das Subjekt kann jedoch nicht genmodifizierte autologe T-Zellen in Verbindung mit einem Anti-Myelom-Impfstoff (z. B. hTERT oder MAGEA3) oder einer Impfung gegen Infektionserreger (z. B. Influenza oder Pneumokokken) erhalten haben, wie dies in unseren früheren Studien durchgeführt wurde .
• 9. Aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich Bindegewebserkrankung, Uveitis, Sarkoidose, entzündliche Darmerkrankung oder Multiple Sklerose, oder eine Vorgeschichte schwerer (nach Einschätzung des Hauptprüfarztes) Autoimmunerkrankung, die eine längere immunsuppressive Therapie erfordert.
• 10. Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
• 11. Frühere oder aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) (z. B. leptomeningeale Erkrankung, parenchymale Raumforderungen) mit Myelom. Ein Screening hierauf (z. B. mit Lumbalpunktion) ist nicht erforderlich, es sei denn, es liegen verdächtige Symptome oder Röntgenbefunde vor. Patienten mit einer Schädeldacherkrankung, die sich intrakranial ausdehnt und die Dura betrifft, werden ausgeschlossen, selbst wenn die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) negativ für Myelom ist.