NY-ESO-1-перенаправленные CRISPR (TCRendo и PD1) отредактированные Т-клетки (Т-клетки NYCE)

Критерии включения:

1. Субъекты с подтвержденным диагнозом рецидивирующей рефрактерной множественной миеломы (ММ), меланомы, синовиальной саркомы или миксоидной/круглоклеточной липосаркомы (MRCL):

а. Множественная миелома I. Субъекты должны иметь подтвержденный предварительный диагноз активной ММ в соответствии с критериями Международной рабочей группы по миеломе (IMWG).

II. Субъекты должны иметь рецидив или рефрактерное заболевание после любого из следующего:

1. Не менее 3 предшествующих схем, которые должны были содержать алкилирующий агент, ингибитор протеасом и иммуномодулирующий агент (IMiD) ИЛИ
2. По крайней мере, 2 предшествующих режима, если «двойная рефрактерность» к ингибитору протеасомы и IMiD, определяется как прогрессирование во время или в течение 60 дней после лечения этими агентами.

Примечание. Индукционная терапия, трансплантация стволовых клеток и поддерживающая терапия, если они проводятся последовательно без промежуточного прогрессирования, следует рассматривать как 1 «схему».

III. Субъектам должно быть не менее 90 дней после аутологичной трансплантации стволовых клеток, если она была проведена.

IV. Токсичность от предшествующей терапии, за исключением алопеции или периферической невропатии, связанной с бортезомибом, должна была снизиться до степени ≤ 2 в соответствии с критериями Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0 или до исходного уровня субъекта.

v. Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями IMWG при включении в исследование, которое должно включать как минимум 1 из следующего:

1. М-всплеск в сыворотке ≥ 0,5 г/дл*
2. 24-часовой (ч) выброс М в моче ≥ 200 мг
3. Вовлеченные свободные легкие цепи (FLC) в сыворотке ≥ 50 мг/л с аномальным соотношением
4. Поддающаяся измерению плазмоцитома при осмотре или визуализации

5. Плазматические клетки костного мозга ≥ 20%

   • Примечание. Пациенты с миеломой IgA, у которых электрофорез белков сыворотки считается ненадежным из-за совместной миграции нормальных белков сыворотки с парапротеином в бета-области, могут считаться подходящими, если уровень общего IgA в сыворотке повышен выше нормального диапазона.

     б. меланома я. Субъекты должны иметь подтвержденный предварительный диагноз меланомы. II. Прогрессировал после как минимум 2 линий терапии. III. Субъекты с мутантными опухолями BRAF должны были получить и прогрессировать или иметь непереносимость терапии ингибиторами BRAF/MEK до включения в исследование. iv. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1, чтобы можно было оценить противоопухолевый ответ.

     в. Синовиальная саркома или миксоидная/круглоклеточная липосаркома (MRCL) i. Субъекты должны иметь подтвержденный предварительный диагноз синовиальной саркомы или MRCL. II. Пациенты с доказанным метастатическим заболеванием или хирургически неоперабельным локальным рецидивом, у которых лечение первой линии оказалось неэффективным.

III. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1, чтобы можно было оценить противоопухолевый ответ.

2. Дает письменное информированное согласие. 3. Субъекты ≥ 18 лет. 4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2. 5. Документированная экспрессия NY-ESO-1 и/или LAGE-1 в опухолевой ткани. 6. Положительный HLA-A*201. 7. Субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование приемлемых методов контроля над рождаемостью.

8. Адекватная функция жизненно важных органов, определяемая по:

1. Креатинин сыворотки ≤ 2,5 или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и не зависит от диализа.
2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл и количество тромбоцитов ≥50 000/мкл (≥30 000/мкл, если плазматические клетки костного мозга составляют ≥50% клеточности у пациентов с ММ).
3. Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) ≤ 3x верхний предел нормы и общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл (за исключением пациентов, у которых гипербилирубинемия связана с синдромом Жильбера).
4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%. Оценка ФВ ЛЖ должна быть проведена в течение 8 недель после подтверждения приемлемости врачом-исследователем.

Критерий исключения:

• 1. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
• 2. Неадекватный венозный доступ или противопоказания к лейкаферезу.
• 3. Наличие любой активной и неконтролируемой инфекции.
• 4. Активный гепатит В или гепатит С
• 5. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
• 6. Любое неконтролируемое медицинское или психическое расстройство, препятствующее участию, как описано.
• 7. Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия или недавно перенесенный (в течение 6 месяцев) инфаркт миокарда или устойчивые (> 30 секунд) желудочковые тахиаритмии.
• 8. Ранее получавшие генную терапию или генно-модифицированную клеточную иммунотерапию. Однако субъект мог получить немодифицированные геном аутологичные Т-клетки в сочетании с вакциной против миеломы (например, hTERT или MAGEA3) или вакцинацией против инфекционных агентов (например, гриппа или пневмококка), как это было выполнено в наших предыдущих исследованиях. .
• 9. Активное аутоиммунное заболевание, включая заболевание соединительной ткани, увеит, саркоидоз, воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз, или наличие в анамнезе тяжелого (по оценке главного исследователя) аутоиммунного заболевания, требующего длительной иммуносупрессивной терапии.
• 10. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток.
• 11. Предшествующее или активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) (например, лептоменингеальная болезнь, паренхиматозные образования) с миеломой. Скрининг для этого (например, с помощью люмбальной пункции) не требуется, если нет подозрительных симптомов или рентгенологических данных. Субъекты с поражением свода черепа, которое распространяется внутричерепно и затрагивает твердую мозговую оболочку, будут исключены, даже если спинномозговая жидкость (ЦСЖ) отрицательна на миелому.