NY-ESO-1-omdirigeret CRISPR (TCRendo og PD1) redigerede T-celler (NYCE T-celler)

Inklusionskriterier:

1. Personer med en bekræftet diagnose af recidiverende refraktært myelomatose (MM), melanom, synovialt sarkom eller myxoid/rundcellet liposarkom (MRCL) som følger:

en. Myelomatose i. Forsøgspersoner skal have en bekræftet forudgående diagnose af aktiv MM som defineret af kriterierne for International Myeloma Working Group (IMWG).

ii. Forsøgspersoner skal have recidiverende eller refraktær sygdom efter et af følgende:

1. Mindst 3 tidligere regimer, som skal have indeholdt et alkyleringsmiddel, proteasomhæmmer og immunmodulerende middel (IMiD) ELLER
2. Mindst 2 tidligere regimer, hvis "dobbelt-refraktær" over for en proteasomhæmmer og IMiD, defineret som progression på eller inden for 60 dage efter behandling med disse midler.

Bemærk: Induktionsterapi, stamcelletransplantation og vedligeholdelsesterapi bør, hvis de gives sekventielt uden intervenerende progression, betragtes som 1 "kur".

iii. Forsøgspersoner skal være mindst 90 dage siden autolog stamcelletransplantation, hvis udført.

iv. Toksiciteter fra tidligere behandlinger, med undtagelse af alopeci eller perifer neuropati, der kan tilskrives bortezomib, skal være restitueret til grad ≤ 2 ifølge Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0-kriterierne eller til forsøgspersonens tidligere baseline.

v. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom i henhold til IMWG-kriterier ved studiestart, som skal omfatte mindst 1 af følgende:

1. Serum M-spike ≥ 0,5 g/dL*
2. 24 timers (t) urin M-spike ≥ 200mg
3. Involveret serumfri let kæde (FLC) ≥ 50 mg/L med unormalt forhold
4. Målbart plasmacytom ved undersøgelse eller billeddannelse

5. Knoglemarvsplasmaceller ≥ 20 %

   • Bemærk: Patienter med IgA-myelom, hvor serumproteinelektroforese anses for upålidelig, på grund af samtidig migration af normale serumproteiner med paraproteinet i beta-regionen, kan betragtes som kvalificerede, så længe det totale serum-IgA-niveau er forhøjet over normalområdet.

     b. Melanom i. Forsøgspersoner skal have en bekræftet forudgående diagnose af melanom. ii. Fremskridt efter mindst 2 behandlingslinjer. iii. Forsøgspersoner med BRAF-mutanttumorer bør have modtaget og udviklet sig gennem eller er intolerante over for BRAF/MEK-hæmmerbehandling før indskrivning iv. Patienter skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1 for at tillade vurdering af et antitumorrespons.

     c. Synovialt sarkom eller myxoid/rundcellet liposarkom (MRCL) i. Forsøgspersoner skal have en bekræftet forudgående diagnose af synovialt sarkom eller MRCL. ii. Patienter med påvist metastatisk sygdom eller kirurgisk inoperabel lokalt recidiv, som har fejlet førstelinjebehandling.

iii. Patienter skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1 for at tillade vurdering af et antitumorrespons.

2. Giver skriftligt, informeret samtykke. 3. Forsøgspersoner ≥ 18 år. 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2. 5. Dokumenteret NY-ESO-1 og/eller LAGE-1 ekspression på tumorvæv. 6. HLA-A*201 positiv 7. Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge acceptable præventionsmetoder.

8. Tilstrækkelig vital organfunktion som defineret af:

1. Serumkreatinin ≤ 2,5 eller estimeret kreatininclearance ≥30 ml/min og ikke dialyseafhængig.
2. Absolut neutrofiltal ≥1000/μl og trombocyttal ≥50.000/μl (≥30.000/μl, hvis knoglemarvsplasmaceller er ≥50 % af cellulariteten for MM-patienter).
3. Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) ≤ 3x den øvre grænse for normal og total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (undtagen for patienter, hvor hyperbilirubinæmi tilskrives Gilberts syndrom).
4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. LVEF-vurdering skal være udført inden for 8 uger efter berettigelsesbekræftelse af læge-investigator.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
• 2. Har utilstrækkelig venøs adgang til eller kontraindikationer for leukaferese.
• 3. Har en aktiv og ukontrolleret infektion.
• 4. Aktiv hepatitis B eller hepatitis C
• 5. Human immundefekt virus (HIV) infektion.
• 6. Enhver ukontrolleret medicinsk eller psykiatrisk lidelse, der ville udelukke deltagelse som skitseret.
• 7. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ustabil angina eller en historie med nylig (inden for 6 måneder) myokardieinfarkt eller vedvarende (>30 sekunder) ventrikulære takyarytmier.
• 8. Modtaget forudgående genterapi eller genmodificeret cellulær immunterapi. Forsøgspersonen kan dog have modtaget ikke-genmodificerede autologe T-celler i forbindelse med en antimyelomvaccine (f.eks. hTERT eller MAGEA3) eller vaccination mod smitsomme stoffer (f.eks. influenza eller pneumokokker), som det blev udført i vores tidligere undersøgelser .
• 9. Aktiv autoimmun sygdom, herunder bindevævssygdom, uveitis, sarkoidose, inflammatorisk tarmsygdom eller multipel sklerose, eller har en historie med alvorlig (som vurderet af hovedforskeren) autoimmun sygdom, der kræver langvarig immunsuppressiv terapi.
• 10. Forudgående allogen stamcelletransplantation.
• 11. Tidligere eller aktiv involvering af centralnervesystemet (CNS) (f.eks. leptomeningeal sygdom, parenkymale masser) med myelom. Screening for dette (f.eks. med lumbalpunktur) er ikke påkrævet, medmindre der er mistænkelige symptomer eller radiografiske fund. Personer med calvarial sygdom, der strækker sig intrakranielt og involverer dura, vil blive udelukket, selvom cerebrospinalvæske (CSF) er negativ for myelom.