NY-ESO-1-omdirigerade CRISPR (TCRendo och PD1) redigerade T-celler (NYCE T-celler)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med en bekräftad diagnos av återfallande refraktärt multipelt myelom (MM), melanom, synovialt sarkom eller myxoid/rundcellsliposarkom (MRCL) enligt följande:

a. Multipelt myelom i. Försökspersonerna måste ha en bekräftad tidigare diagnos av aktiv MM enligt definitionen av International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier.

ii. Försökspersonerna måste ha återfall eller refraktär sjukdom efter något av följande:

1. Minst 3 tidigare kurer, som måste ha innehållit ett alkyleringsmedel, proteasomhämmare och immunmodulerande medel (IMiD) ELLER
2. Minst 2 tidigare kurer om "dubbel-refraktär" mot en proteasomhämmare och IMiD, definierat som progression på eller inom 60 dagar efter behandling med dessa medel.

Obs: Induktionsterapi, stamcellstransplantation och underhållsterapi, om de ges i följd utan mellanliggande progression, bör betraktas som en "kur".

iii. Försökspersoner måste vara minst 90 dagar efter autolog stamcellstransplantation, om den utförs.

iv. Toxicitet från tidigare behandlingar, med undantag för alopeci eller perifer neuropati som kan tillskrivas bortezomib, måste ha återhämtat sig till grad ≤ 2 enligt Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0-kriterierna eller patientens tidigare baslinje.

v. Försökspersoner måste ha mätbar sjukdom enligt IMWG-kriterier vid inträde i studien, vilket måste innehålla minst 1 av följande:

1. Serum M-spike ≥ 0,5 g/dL*
2. 24 timmars (tim) urin M-spike ≥ 200 mg
3. Involverad serumfri lätt kedja (FLC) ≥ 50 mg/L med onormalt förhållande
4. Mätbart plasmacytom vid undersökning eller bildbehandling

5. Benmärgsplasmaceller ≥ 20 %

   • Obs: Patienter med IgA-myelom hos vilka serumproteinelektrofores bedöms som opålitlig, på grund av sammigrering av normala serumproteiner med paraproteinet i betaregionen, kan anses vara berättigade så länge som den totala serum-IgA-nivån är förhöjd över normalområdet.

     b. Melanom i. Försökspersonerna måste ha en bekräftad tidigare diagnos av melanom. ii. Framsteg efter minst 2 behandlingslinjer. iii. Patienter med BRAF-mutanta tumörer bör ha fått och gått igenom, eller är intoleranta mot, BRAF/MEK-hämmarebehandling före inskrivning iv. Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 för att möjliggöra bedömning av ett antitumörsvar.

     c. Synovialt sarkom eller myxoid/rundcelligt liposarkom (MRCL) i. Försökspersonerna måste ha en bekräftad tidigare diagnos av synovialt sarkom eller MRCL. ii. Patienter med bevisad metastaserande sjukdom eller kirurgiskt inoperabelt lokalt återfall som har misslyckats med första linjens behandling.

iii. Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 för att möjliggöra bedömning av ett antitumörsvar.

2. Ger skriftligt, informerat samtycke. 3. Försökspersoner ≥ 18 år. 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2. 5. Dokumenterat uttryck av NY-ESO-1 och/eller LAGE-1 på tumörvävnad. 6. HLA-A*201 positiv 7. Försökspersoner med reproduktionspotential måste acceptera att använda acceptabla preventivmedel.

8. Adekvat vital organfunktion enligt definitionen av:

1. Serumkreatinin ≤ 2,5 eller uppskattat kreatininclearance ≥30 ml/min och inte dialysberoende.
2. Absolut neutrofilantal ≥1000/μl och trombocytantal ≥50.000/μl (≥30.000/μl om benmärgsplasmaceller är ≥50 % av cellulariteten för MM-patienter).
3. Serumglutaminoxidoxaloättiksyratransaminas (SGOT) ≤ 3x den övre gränsen för normal och total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (förutom för patienter hos vilka hyperbilirubinemi tillskrivs Gilberts syndrom).
4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. LVEF-bedömning måste ha utförts inom 8 veckor efter det att läkaren och utredaren har bekräftat behörigheten.

Exklusions kriterier:

• 1. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.
• 2. Har otillräcklig venös tillgång för eller kontraindikationer mot leukaferes.
• 3. Har någon aktiv och okontrollerad infektion.
• 4. Aktiv hepatit B eller hepatit C
• 5. Humant immunbristvirus (HIV) infektion.
• 6. Alla okontrollerade medicinska eller psykiatriska störningar som skulle utesluta deltagande enligt beskrivningen.
• 7. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina eller en historia av nyligen (inom 6 månader) hjärtinfarkt eller ihållande (>30 sekunder) ventrikulär takyarytmi.
• 8. Fick tidigare genterapi eller genmodifierad cellulär immunterapi. Försökspersonen kan dock ha fått icke-genmodifierade autologa T-celler i samband med ett antimyelomvaccin (t.ex. hTERT eller MAGEA3) eller vaccination mot smittämnen (t.ex. influensa eller pneumokocker) som utfördes i våra tidigare studier .
• 9. Aktiv autoimmun sjukdom, inklusive bindvävssjukdom, uveit, sarkoidos, inflammatorisk tarmsjukdom eller multipel skleros, eller har en historia av allvarlig (enligt bedömning av huvudforskaren) autoimmun sjukdom som kräver långvarig immunsuppressiv terapi.
• 10. Tidigare allogen stamcellstransplantation.
• 11. Tidigare eller aktivt inblandning i centrala nervsystemet (CNS) (t.ex. leptomeningeal sjukdom, parenkymala massor) med myelom. Screening för detta (t.ex. med lumbalpunktion) krävs inte om inte misstänkta symtom eller röntgenfynd finns. Patienter med calvarial sjukdom som sträcker sig intrakraniellt och involverar dura kommer att exkluderas, även om cerebrospinalvätska (CSF) är negativ för myelom.