CRISPR redirecionado para NY-ESO-1 (TCRendo e PD1) Células T Editadas (Células T NYCE)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos com diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo (MM) refratário recidivante, melanoma, sarcoma sinovial ou lipossarcoma mixoide/de células redondas (MRCL) como segue:

a. Mieloma Múltiplo i. Os indivíduos devem ter um diagnóstico prévio confirmado de MM ativo, conforme definido pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG).

ii. Os indivíduos devem ter doença recidivante ou refratária após um dos seguintes:

1. Pelo menos 3 regimes anteriores, que devem conter um agente alquilante, inibidor de proteassoma e agente imunomodulador (IMiD) OU
2. Pelo menos 2 regimes anteriores se "duplo refratário" a um inibidor de proteassoma e IMiD, definido como progressão em ou dentro de 60 dias de tratamento com esses agentes.

Nota: Terapia de indução, transplante de células-tronco e terapia de manutenção, se administrados sequencialmente sem intervenção na progressão, devem ser considerados como 1 "regime".

iii. Os indivíduos devem ter pelo menos 90 dias desde o transplante autólogo de células-tronco, se realizado.

4. Toxicidades de terapias anteriores, com exceção de alopecia ou neuropatia periférica atribuíveis ao bortezomibe, devem ter recuperado para grau ≤ 2 de acordo com os critérios do Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0 ou para a linha de base anterior do indivíduo.

v. Os indivíduos devem ter doença mensurável de acordo com os critérios do IMWG na entrada do estudo, que deve incluir pelo menos 1 dos seguintes:

1. Spike M sérico ≥ 0,5 g/dL*
2. Spike M na urina de 24 horas (h) ≥ 200 mg
3. Cadeia leve livre (FLC) sérica envolvida ≥ 50 mg/L com proporção anormal
4. Plasmocitoma mensurável em exame ou imagem

5. Células plasmáticas da medula óssea ≥ 20%

   • Nota: Pacientes com mieloma IgA nos quais a eletroforese de proteínas séricas é considerada não confiável, devido à comigração de proteínas séricas normais com a paraproteína na região beta, podem ser considerados elegíveis, desde que o nível sérico total de IgA esteja elevado acima da faixa normal.

     b. Melanoma e. Os indivíduos devem ter um diagnóstico prévio confirmado de melanoma. ii. Progrediu após pelo menos 2 linhas de terapia. iii. Indivíduos com tumores mutantes BRAF devem ter recebido e progredido ou são intolerantes à terapia com inibidor BRAF/MEK antes da inscrição iv. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 para permitir a avaliação de uma resposta antitumoral.

     c. Sarcoma sinovial ou lipossarcoma mixóide/de células redondas (MRCL) i. Os indivíduos devem ter um diagnóstico prévio confirmado de sarcoma sinovial ou MRCL. ii. Pacientes com doença metastática comprovada ou recorrência local cirurgicamente inoperável que falharam no tratamento de primeira linha.

iii. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 para permitir a avaliação de uma resposta antitumoral.

2. Fornece consentimento informado por escrito. 3. Sujeitos ≥ 18 anos de idade. 4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2. 5. Expressão documentada de NY-ESO-1 e/ou LAGE-1 em tecido tumoral. 6. HLA-A*201 positivo 7. Indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos anticoncepcionais aceitáveis.

8. Função adequada dos órgãos vitais, conforme definido por:

1. Creatinina sérica ≤ 2,5 ou depuração de creatinina estimada ≥30 ml/min e não dependente de diálise.
2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/μl e contagem de plaquetas ≥50.000/μl (≥30.000/μl se as células plasmáticas da medula óssea forem ≥50% da celularidade para pacientes com MM).
3. Transaminase oxaloacética glutâmica (SGOT) sérica ≤ 3x o limite superior do normal e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl (exceto para pacientes nos quais a hiperbilirrubinemia é atribuída à síndrome de Gilbert).
4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45%. A avaliação da FEVE deve ter sido realizada até 8 semanas após a confirmação da elegibilidade pelo médico investigador.

Critério de exclusão:

• 1. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
• 2. Ter acesso venoso inadequado ou contra-indicações para leucaférese.
• 3. Ter alguma infecção ativa e descontrolada.
• 4. Hepatite B ou hepatite C ativa
• 5. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• 6. Qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico não controlado que impeça a participação conforme descrito.
• 7. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina instável ou história de infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses) ou taquiarritmias ventriculares sustentadas (>30 segundos).
• 8. Recebeu terapia genética anterior ou imunoterapia celular modificada por gene. O indivíduo pode ter recebido, no entanto, células T autólogas não modificadas por gene em associação com uma vacina anti-mieloma (por exemplo, hTERT ou MAGEA3) ou vacinação contra agentes infecciosos (por exemplo, influenza ou pneumococo), como foi realizado em nossos estudos anteriores .
• 9. Doença autoimune ativa, incluindo doença do tecido conjuntivo, uveíte, sarcoidose, doença inflamatória intestinal ou esclerose múltipla, ou história de doença autoimune grave (conforme avaliado pelo investigador principal) que requeira terapia imunossupressora prolongada.
• 10. Transplante prévio de células-tronco alogênicas.
• 11. Envolvimento prévio ou ativo do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, doença leptomeníngea, massas parenquimatosas) com mieloma. A triagem para isso (por exemplo, com punção lombar) não é necessária, a menos que sintomas suspeitos ou achados radiográficos estejam presentes. Indivíduos com doença da calvária que se estende intracranianamente e envolve a dura-máter serão excluídos, mesmo se o líquido cefalorraquidiano (LCR) for negativo para mieloma.