CRISPR reindirizzato da NY-ESO-1 (TCRendo e PD1) Cellule T modificate (cellule T NYCE)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con diagnosi confermata di mieloma multiplo (MM) refrattario recidivato, melanoma, sarcoma sinoviale o liposarcoma mixoide/a cellule rotonde (MRCL) come segue:

UN. Mieloma multiplo i. I soggetti devono avere una diagnosi precedente confermata di MM attivo come definito dai criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG).

ii. I soggetti devono avere una malattia recidivante o refrattaria dopo uno dei seguenti:

1. Almeno 3 regimi precedenti, che dovevano contenere un agente alchilante, un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore (IMiD) OPPURE
2. Almeno 2 regimi precedenti se "doppio refrattario" a un inibitore del proteasoma e IMiD, definita come progressione durante o entro 60 giorni dal trattamento con questi agenti.

Nota: la terapia di induzione, il trapianto di cellule staminali e la terapia di mantenimento, se somministrate in sequenza senza intervento sulla progressione, devono essere considerate come 1 "regime".

iii. I soggetti devono essere trascorsi almeno 90 giorni dal trapianto autologo di cellule staminali, se eseguito.

iv. Le tossicità derivanti da precedenti terapie, ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia periferica attribuibili a bortezomib, devono essere tornate al grado ≤ 2 secondo i criteri Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0 o al basale precedente del soggetto.

v. I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri IMWG all'ingresso nello studio, che deve includere almeno 1 dei seguenti:

1. Picco M sierico ≥ 0,5 g/dL*
2. Picco M nelle urine delle 24 ore (ore) ≥ 200 mg
3. Catene leggere libere (FLC) sieriche coinvolte ≥ 50 mg/L con rapporto anomalo
4. Plasmocitoma misurabile all'esame o all'imaging

5. Plasmacellule del midollo osseo ≥ 20%

   • Nota: i pazienti con mieloma IgA in cui l'elettroforesi delle proteine ​​sieriche è ritenuta inaffidabile, a causa della co-migrazione delle normali proteine ​​sieriche con la paraproteina nella regione beta, possono essere considerati idonei purché il livello totale di IgA sierica sia elevato al di sopra del range normale.

     B. Melanoma I. I soggetti devono avere una precedente diagnosi confermata di melanoma. ii. Progressione dopo almeno 2 linee di terapia. iii. I soggetti con tumori mutanti BRAF devono aver ricevuto e progredito attraverso, o essere intolleranti, la terapia con inibitori BRAF/MEK prima dell'arruolamento iv. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 per consentire la valutazione di una risposta antitumorale.

     C. Sarcoma sinoviale o liposarcoma mixoide/a cellule rotonde (MRCL) i. I soggetti devono avere una diagnosi precedente confermata di sarcoma sinoviale o MRCL. ii. Pazienti con comprovata malattia metastatica o recidiva locale chirurgicamente inoperabile che hanno fallito il trattamento di prima linea.

iii. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 per consentire la valutazione di una risposta antitumorale.

2. Fornisce il consenso informato scritto. 3. Soggetti di età ≥ 18 anni. 4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2. 5. Espressione documentata di NY-ESO-1 e/o LAGE-1 sul tessuto tumorale. 6. HLA-A*201 positivo 7. I soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili.

8. Adeguata funzione degli organi vitali come definita da:

1. Creatinina sierica ≤ 2,5 o clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min e non dipendente dalla dialisi.
2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1000/μl e conta piastrinica ≥50.000/μl (≥30.000/μl se le plasmacellule del midollo osseo hanno una cellularità ≥50% per i pazienti affetti da MM).
3. Transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) ≤ 3 volte il limite superiore della bilirubina normale e totale ≤ 2,0 mg/dl (ad eccezione dei pazienti nei quali l'iperbilirubinemia è attribuita alla sindrome di Gilbert).
4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%. La valutazione della LVEF deve essere stata eseguita entro 8 settimane dalla conferma di idoneità da parte del medico ricercatore.

Criteri di esclusione:

• 1. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
• 2. Avere accesso venoso inadeguato o controindicazioni alla leucaferesi.
• 3. Avere un'infezione attiva e incontrollata.
• 4. Epatite attiva B o epatite C
• 5. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• 6. Qualsiasi disturbo medico o psichiatrico incontrollato che precluderebbe la partecipazione come indicato.
• 7. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina instabile o anamnesi di infarto miocardico recente (entro 6 mesi) o tachiaritmie ventricolari sostenute (>30 secondi).
• 8. Ricevuta precedente terapia genica o immunoterapia cellulare geneticamente modificata. Il soggetto potrebbe aver ricevuto, tuttavia, linfociti T autologhi non geneticamente modificati in associazione con un vaccino anti-mieloma (ad es. hTERT o MAGEA3) o vaccinazione contro agenti infettivi (ad es. influenza o pneumococco) come è stato eseguito nei nostri studi precedenti .
• 9. Malattia autoimmune attiva, inclusa malattia del tessuto connettivo, uveite, sarcoidosi, malattia infiammatoria intestinale o sclerosi multipla, o ha una storia di malattia autoimmune grave (secondo il giudizio del ricercatore principale) che richiede una terapia immunosoppressiva prolungata.
• 10. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• 11. Pregresso o attivo coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. malattia leptomeningea, masse parenchimali) con mieloma. Lo screening per questo (ad esempio con puntura lombare) non è richiesto a meno che non siano presenti sintomi sospetti o risultati radiografici. Saranno esclusi i soggetti con malattia cranica che si estende intracranialmente e coinvolge la dura madre, anche se il liquido cerebrospinale (CSF) è negativo per il mieloma.