NY-ESO-1-przekierowany CRISPR (TCRendo i PD1) Edytowane komórki T (komórki T NYCE)

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby z potwierdzonym rozpoznaniem nawrotowego, opornego na leczenie szpiczaka mnogiego (MM), czerniaka, mięsaka błony maziowej lub tłuszczakomięsaka śluzowatego/okrągłokomórkowego (MRCL):

A. szpiczak mnogi Pacjenci muszą mieć potwierdzone wcześniejsze rozpoznanie aktywnego szpiczaka mnogiego, zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG).

II. Pacjenci muszą mieć nawrotową lub oporną na leczenie chorobę po jednym z poniższych:

1. Co najmniej 3 wcześniejsze schematy, które musiały zawierać środek alkilujący, inhibitor proteasomu i środek immunomodulujący (IMiD) LUB
2. Co najmniej 2 wcześniejsze schematy, jeśli „podwójnie oporny” na inhibitor proteasomu i IMiD, zdefiniowany jako progresja w trakcie lub w ciągu 60 dni leczenia tymi lekami.

Uwaga: Terapię indukcyjną, przeszczep komórek macierzystych i terapię podtrzymującą, jeśli stosuje się je sekwencyjnie bez progresji, należy traktować jako 1 „schemat”.

iii. Pacjenci muszą mieć co najmniej 90 dni od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, jeśli został przeprowadzony.

iv. Toksyczność spowodowana wcześniejszymi terapiami, z wyjątkiem łysienia lub neuropatii obwodowej przypisywanych bortezomibowi, musiała ustąpić do stopnia ≤ 2 zgodnie z kryteriami Common Toxicity Criteria (CTCAE) 4.0 lub do wcześniejszego poziomu wyjściowego pacjenta.

v. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami IMWG w momencie włączenia do badania, które muszą obejmować co najmniej 1 z poniższych:

1. Skok M w surowicy ≥ 0,5 g/dl*
2. 24-godzinny (godz.) mocz M-spike ≥ 200 mg
3. Zaangażowany wolny łańcuch lekki w surowicy (FLC) ≥ 50 mg/l z nieprawidłowym stosunkiem
4. Mierzalny plazmacytoma w badaniu lub obrazowaniu

5. Komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥ 20%

   • Uwaga: Pacjenci ze szpiczakiem IgA, u których elektroforeza białek surowicy została uznana za niewiarygodną z powodu jednoczesnej migracji prawidłowych białek surowicy z paraproteiną w regionie beta, mogą zostać uznani za kwalifikujących się do badania, o ile całkowite stężenie IgA w surowicy jest podwyższone powyżej prawidłowego zakresu.

     B. czerniak I. Pacjenci muszą mieć potwierdzone wcześniejsze rozpoznanie czerniaka. II. Postęp po co najmniej 2 liniach terapii. iii. Pacjenci z nowotworami z mutacją BRAF powinni otrzymać terapię inhibitorem BRAF/MEK, która uległa progresji lub nie tolerują jej przed włączeniem do iv. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1, aby umożliwić ocenę odpowiedzi przeciwnowotworowej.

     C. Mięsak błony maziowej lub tłuszczakomięsak śluzowaty/okrągłokomórkowy (MRCL) i. Pacjenci muszą mieć potwierdzone wcześniejsze rozpoznanie mięsaka maziowego lub MRCL. II. Pacjenci z potwierdzoną chorobą przerzutową lub nieoperacyjną wznową miejscową, u których leczenie pierwszego rzutu zakończyło się niepowodzeniem.

iii. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1, aby umożliwić ocenę odpowiedzi przeciwnowotworowej.

2. Wyraża pisemną, świadomą zgodę. 3. Osoby w wieku ≥ 18 lat. 4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. 5. Udokumentowana ekspresja NY-ESO-1 i/lub LAGE-1 na tkance nowotworowej. 6. HLA-A*201 dodatni 7. Osoby zdolne do reprodukcji muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń.

8. Odpowiednia funkcja ważnych narządów, określona przez:

1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,5 lub szacowany klirens kreatyniny ≥30 ml/min i niezależna od dializy.
2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/μl i liczba płytek krwi ≥50 000/μl (≥30 000/μl, jeśli komórki plazmatyczne szpiku kostnego mają ≥50% komórkowości u pacjentów ze szpiczakiem mnogim).
3. Stężenie transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) w surowicy ≤ 3x górna granica normy i bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl (z wyjątkiem pacjentów, u których hiperbilirubinemia jest przypisywana zespołowi Gilberta).
4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%. Ocena LVEF musi zostać przeprowadzona w ciągu 8 tygodni od potwierdzenia kwalifikowalności przez lekarza-badacza.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• 2. Mają nieodpowiedni dostęp żylny lub przeciwwskazania do leukaferezy.
• 3. Mieć aktywną i niekontrolowaną infekcję.
• 4. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
• 5. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• 6. Jakiekolwiek niekontrolowane zaburzenie medyczne lub psychiatryczne, które wykluczałoby uczestnictwo w opisany sposób.
• 7. Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna lub przebyty niedawno (w ciągu 6 miesięcy) zawał mięśnia sercowego lub utrzymujące się (>30 sekund) tachyarytmie komorowe.
• 8. Otrzymano wcześniej terapię genową lub immunoterapię komórkową z modyfikacją genów. Osobnik mógł jednak otrzymać autologiczne limfocyty T niezmodyfikowane genetycznie w połączeniu ze szczepionką przeciw szpiczakowi (np. hTERT lub MAGEA3) lub szczepionką przeciwko czynnikom zakaźnym (np. grypie lub pneumokokom), jak to zostało przeprowadzone w naszych poprzednich badaniach .
• 9. Aktywna choroba autoimmunologiczna, w tym choroba tkanki łącznej, zapalenie błony naczyniowej oka, sarkoidoza, nieswoiste zapalenie jelit lub stwardnienie rozsiane, lub ciężka (w ocenie głównego badacza) choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca przedłużonej terapii immunosupresyjnej.
• 10. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• 11. Wcześniejsze lub czynne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (np. choroba opon mózgowo-rdzeniowych, guzy miąższowe) ze szpiczakiem. Badania przesiewowe w tym kierunku (np. z nakłuciem lędźwiowym) nie są wymagane, chyba że występują podejrzane objawy lub wyniki radiologiczne. Pacjenci z chorobą czaszki, która rozciąga się do wewnątrzczaszkowo i obejmuje oponę twardą, zostaną wykluczeni, nawet jeśli płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF) jest ujemny w kierunku szpiczaka.