Étude de phase IIb évaluant la chimiothérapie immunogène associée à l'ipilimumab et au nivolumab dans le cancer du sein (ICON)

Critère d'intégration:

1. Cancer du sein métastatique avec récepteurs hormonaux positifs (primaire ou récurrent), défini comme ER+ > 1 % dans la biopsie métastatique (document d'archives ou biopsie d'étude) ou cytologie et HER2 négatif dans la dernière biopsie ou cytologie évaluable pour HER2. L'analyse HER2 doit être effectuée selon les critères nationaux.
2. Biopsie adéquate d'étude de base ou excisionnelle d'une lésion tumorale. Les lésions dans les zones précédemment irradiées ne peuvent être utilisées pour la biopsie que si la lésion est apparue ou a progressé après la radiothérapie. Aucun traitement anti-tumoral n'est autorisé entre le moment de la biopsie et l'entrée dans l'étude.
3. Maladie métastatique mesurable selon RECIST
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
5. Formulaire de consentement éclairé signé
6. Femmes ou hommes âgés de ≥ 18 ans
7. Un minimum de 12 mois entre la chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante avec des antracyclines et la rechute de la maladie
8. Un maximum d'une ligne précédente avec chimiothérapie dans le cadre métastatique
9. La chimiothérapie est considérée comme le traitement de choix
10. Une thérapie endocrinienne et ciblée antérieure est autorisée
11. Aucune utilisation de corticostéroïdes systémiques à l'entrée dans l'étude
12. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 7 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
13. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de rester abstinents (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives qui entraînent un taux d'échec < 1 % par an, pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. .
14. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
15. Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale
16. Fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1

Critère d'exclusion:

1. Tumeurs malignes autres que le cancer du sein dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ou un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau)
2. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant > 8 semaines avant la randomisation

3. Maladie connue du SNC, à l'exception des métastases asymptomatiques du SNC, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   1. Maladie mesurable en dehors du SNC
   2. Asymptomatique pour une maladie du SNC > 4 semaines
   3. Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement de la maladie du SNC
   4. Aucune radiothérapie des lésions cérébrales dans les 2 semaines précédant la randomisation
   5. Pas de maladie leptoméningée
4. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite. Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés
5. Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques narcotiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude. Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant la randomisation. Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (p.
6. Calcium ionisé > 1,2 x UNL. L'utilisation de bisphosphonates est autorisée
7. Enceinte ou allaitante
8. Preuve d'une maladie concomitante importante non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris une maladie hépatique importante (telle que la cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure)
9. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la randomisation, arythmies instables ou angor instable Patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % seront exclus. Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
10. Infection grave dans les 21 jours précédant la randomisation, nécessitant une hospitalisation
11. A reçu des antibiotiques oraux ou IV dans la semaine précédant le cycle 1, jour 1. Les patients recevant une prophylaxie antibiotique de routine (par exemple, pour prévenir l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique ou pour une extraction dentaire) sont éligibles
12. Intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant la randomisation ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic. La mise en place d'un ou plusieurs cathéters d'accès veineux central n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure et est donc autorisée
13. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
14. Hypersensibilité connue à l'un des composants des produits expérimentaux

15. Antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, pas d'arthrite psoriasique) sont autorisés à condition qu'ils remplissent toutes les conditions suivantes :

    1. L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle.
    2. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance
    3. Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, haute puissance ou stéroïdes oraux)
16. Transplantation allogénique de cellules souches ou d'organes solides
17. Antécédents de pneumonite à fibrose pulmonaire idiopathique ou preuve de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés
18. Un test positif pour le VIH
19. Hépatite B active (définie comme ayant un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif lors du dépistage) ou hépatite C. Patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus d'infection par le VHB (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps positif à l'hépatite B core antigen [anti-HBc] test d'anticorps) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC
20. Tuberculose active
21. Recevant actuellement un traitement à l'étude ou ayant participé à une étude sur un agent expérimental et ayant reçu un traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
22. A reçu un traitement avec des modulateurs de point de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1
23. A reçu un traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'IL-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant la randomisation

24. A reçu un traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou nécessité anticipée de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai

    1. Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude
    2. Les patients ayant des antécédents de réaction allergique au produit de contraste IV nécessitant un prétraitement aux stéroïdes doivent subir des évaluations initiales et ultérieures de la tumeur par IRM.
    3. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour la maladie pulmonaire obstructive chronique, de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique et de corticostéroïdes supplémentaires à faible dose pour l'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
25. A reçu un traitement anticancéreux (agents médicaux ou radiothérapie) dans les 2 semaines précédant le cycle 1 de l'étude, jour 1. La radiothérapie palliative pour les lésions osseuses est autorisée jusqu'à 7 jours avant le début du traitement.
26. Une histoire ou une preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, à l'avis de l'Investigateur traitant
27. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération et les exigences de l'essai

28. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude, ou devrait recevoir un tel vaccin pendant le traitement

    une. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

29. Toute raison pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, le patient ne devrait pas participer