Estudo Fase IIb avaliando quimioterapia imunogênica combinada com ipilimumabe e nivolumabe no câncer de mama (ICON)

Critério de inclusão:

1. Câncer de mama positivo para receptor de hormônio metastático (primário ou recorrente), definido como ER+ >1% na biópsia metastática (material de arquivo ou biópsia de estudo) ou citologia e HER2 negativo na última biópsia ou citologia avaliável para HER2. A análise de HER2 deve ser realizada de acordo com critérios nacionais.
2. Biópsia de estudo excisional ou central adequada de uma lesão tumoral. Lesões em áreas previamente irradiadas só podem ser usadas para biópsia se a lesão tiver aparecido ou progredido após a radiação. Nenhum tratamento antitumoral é permitido entre o momento da biópsia e a entrada no estudo.
3. Doença metastática mensurável de acordo com RECIST
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
5. Formulário de consentimento informado assinado
6. Mulheres ou homens com idade ≥ 18 anos
7. Um mínimo de 12 meses desde a quimioterapia adjuvante/neoadjuvante com antraciclinas até a recidiva da doença
8. Um máximo de uma linha anterior com quimioterapia no cenário metastático
9. A quimioterapia é considerada o tratamento preferencial
10. A terapia endócrina e direcionada prévia é permitida
11. Nenhum uso de corticosteroides sistêmicos na entrada do estudo
12. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
13. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a última dose da terapia do estudo .
14. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 7 meses após a última dose da terapia em estudo
15. Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral
16. Função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 1

Critério de exclusão:

1. Malignidades diferentes do câncer de mama dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou câncer de pele de células basais ou escamosas)
2. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 8 semanas antes da randomização

3. Doença do SNC conhecida, exceto para metástases do SNC assintomáticas, desde que todos os critérios a seguir sejam atendidos:

   1. Doença mensurável fora do SNC
   2. Assintomática para doença do SNC > 4 semanas
   3. Não há necessidade contínua de corticosteroides como terapia para doenças do SNC
   4. Nenhuma radiação de lesões cerebrais dentro de 2 semanas antes da randomização
   5. Sem doença leptomeníngea
4. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite. Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) podem
5. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de analgésicos narcóticos devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da randomização. Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da randomização
6. Cálcio ionizado > 1,2 x UNL. O uso de bisfosfonatos é permitido
7. Grávida ou amamentando
8. Evidência de doença concomitante não controlada significativa que pode afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo maior não controlado ou síndrome da veia cava superior)
9. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à randomização, arritmias instáveis ​​ou angina instável Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40 % serão excluídos. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado
10. Infecção grave nos 21 dias anteriores à randomização, requerendo hospitalização
11. Receberam antibióticos orais ou IV dentro de 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1. Os pacientes que recebem profilaxia antibiótica de rotina (por exemplo, para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou para extração dentária) são elegíveis
12. Procedimento cirúrgico importante dentro de 21 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo, exceto para diagnóstico. A colocação de cateter(es) de acesso venoso central não é considerada um procedimento cirúrgico importante e, portanto, é permitida
13. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
14. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes dos produtos experimentais

15. História de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, sem artrite psoriática) são permitidos, desde que atendam a todas as seguintes condições:

    1. A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da superfície corporal.
    2. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
    3. Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou esteroides orais)
16. Foi submetido a transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos
17. Uma história de pneumonite por fibrose pulmonar idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
18. Um teste positivo para HIV
19. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o teste de anticorpos do antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV
20. tuberculose ativa
21. Atualmente recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
22. Recebeu tratamento com moduladores de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1
23. Recebeu tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for menor) antes da randomização

24. Recebeu tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes da randomização ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo

    1. Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo
    2. Pacientes com história de reação alérgica ao contraste IV que requerem pré-tratamento com esteróides devem ter avaliações iniciais e subsequentes do tumor realizadas usando ressonância magnética
    3. O uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteroides suplementares em baixas doses para insuficiência adrenocortical são permitidos
25. Recebeu terapia anti-câncer (agentes médicos ou radiação) dentro de 2 semanas antes do estudo Ciclo 1, Dia 1. A radioterapia paliativa para lesões ósseas é permitida até 7 dias antes do início da terapia.
26. Uma história ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, em a opinião do investigador responsável pelo tratamento
27. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação e nos requisitos do estudo

28. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo ou espera-se que receba essa vacina durante a terapia

    uma. As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

29. Qualquer razão pela qual, na opinião do investigador, o paciente não deva participar