Fas IIb-studie som utvärderar immunogen kemoterapi i kombination med Ipilimumab och Nivolumab vid bröstcancer (ICON)

Inklusionskriterier:

1. Metastaserande hormonreceptorpositiv bröstcancer (primär eller återkommande), definierad som ER+ >1 % i metastaserande biopsi (arkivmaterial eller studiebiopsi) eller cytologi och HER2-negativ i den sista biopsi eller cytologi som kunde utvärderas för HER2. HER2-analys ska utföras enligt nationella kriterier.
2. Adekvat kärna- eller excisionsstudiebiopsi av en tumörskada. Lesioner i tidigare bestrålade områden får endast användas för biopsi om skadan har dykt upp eller fortskridit efter strålning. Ingen antitumörbehandling är tillåten mellan tidpunkten för biopsi och studiestart.
3. Mätbar metastaserande sjukdom enligt RECIST
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
5. Undertecknat formulär för informerat samtycke
6. Kvinnor eller män i åldern ≥ 18 år
7. Minst 12 månader från adjuvant/neoadjuvant kemoterapi med antracykliner till återfall av sjukdom
8. Max en tidigare linje med kemoterapi i metastaserande miljö
9. Cytostatika anses vara föredragen behandling
10. Tidigare endokrin och riktad behandling är tillåten
11. Ingen användning av systemiska kortikosteroider vid studiestart
12. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 7 dagar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
13. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år, under behandlingsperioden och i minst 5 månader efter den sista dosen av studieterapin .
14. Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod med början med den första dosen av studieterapin till och med 7 månader efter den sista dosen av studieterapin
15. Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel
16. Tillräcklig organfunktion enligt tabell 1

Exklusions kriterier:

1. Andra maligniteter än bröstcancer inom 5 år före randomisering, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och som behandlas med förväntat läkande resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen eller hudcancer i basal eller skivepitelceller)
2. Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning, eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i > 8 veckor före randomisering

3. Känd CNS-sjukdom, förutom asymtomatiska CNS-metastaser, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

   1. Mätbar sjukdom utanför CNS
   2. Asymptomatisk för CNS-sjukdom > 4 veckor
   3. Inget pågående krav på kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom
   4. Ingen strålning av hjärnskador inom 2 veckor före randomisering
   5. Ingen leptomeningeal sjukdom
4. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites. Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna
5. Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Patienter som behöver narkotiska smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas. Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före randomisering. Asymtomatiska metastatiska lesioner vars ytterligare tillväxt sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före randomisering
6. Joniserat kalcium > 1,2 x UNL. Det är tillåtet att använda bisfosfonater
7. Gravid eller ammar
8. Bevis på signifikant okontrollerad samtidig sjukdom som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultat, inklusive signifikant leversjukdom (såsom skrumplever, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom)
9. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt inom 3 månader före randomisering, instabila arytmier eller instabil angina Patienter med en känd vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 40 % kommer att exkluderas. Patienter med känd kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF < 50 % måste ha en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog vid behov
10. Allvarlig infektion inom 21 dagar före randomisering, som kräver sjukhusvistelse
11. Fick oral eller IV antibiotika inom 1 vecka före cykel 1, dag 1. Patienter som får rutinmässig antibiotikaprofylax (t.ex. för att förhindra exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom eller för tandextraktion) är berättigade
12. Större kirurgiska ingrepp inom 21 dagar före randomisering eller förutseende av behovet av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos. Placering av centrala venkateter(ar) anses inte vara ett större kirurgiskt ingrepp och är därför tillåtet
13. En historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
14. Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i prövningsprodukterna

15. En historia av autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. ingen psoriasisartrit) är tillåtna förutsatt att de uppfyller alla följande villkor:

    1. Utslagen måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan.
    2. Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider
    3. Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte PUVA [psoralen plus ultraviolett A-strålning], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare, högpotens eller orala steroider)
16. Genomgått allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
17. En historia av idiopatisk lungfibros pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening CT-skanning av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
18. Ett positivt test för HIV
19. Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B kärnantigen [anti-HBc] antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA
20. Aktiv tuberkulos
21. Får för närvarande studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen
22. Fick behandling med immunkontrollpunktsmodulatorer, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar
23. Fick behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller IL-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före randomisering

24. Fick behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) inom 2 veckor, eller före randomisering, systemiska immunsuppressiva läkemedel under försöket

    1. Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas i studien
    2. Patienter med en anamnes på allergisk reaktion mot IV-kontrast som kräver förbehandling av steroider bör ha baseline och efterföljande tumörbedömningar utförda med MRT
    3. Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens är tillåten
25. Fick anticancerterapi (medicinska medel eller strålning) inom 2 veckor före studiecykel 1, dag 1. Palliativ strålbehandling för benskador är tillåten upp till 7 dagar innan terapistart.
26. En historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte ligger i försökspersonens bästa att delta, i den behandlande utredarens åsikt
27. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet och kraven i rättegången

28. Fick ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapin, eller förväntas få ett sådant vaccin under terapin

    a. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

29. Någon anledning till varför, enligt utredarens uppfattning, patienten inte ska delta