IIb 期研究评估免疫原性化疗联合 Ipilimumab 和 Nivolumab 治疗乳腺癌 (ICON)

纳入标准：

1. 转移性激素受体阳性乳腺癌（原发性或复发性），定义为在转移性活检（档案材料或研究活检）或细胞学中 ER+ >1%，而在最后一次活检或细胞学中可评估 HER2 的 HER2 为阴性。 HER2 分析将根据国家标准进行。
2. 肿瘤病变的充分核心或切除研究活检。 如果病变在辐射后出现或进展，则先前照射区域的病变只能用于活组织检查。 在活组织检查和进入研究的时间点之间不允许进行抗肿瘤治疗。
3. 根据 RECIST 可测量的转移性疾病
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
5. 签署知情同意书
6. ≥ 18 岁的女性或男性
7. 从蒽环类药物辅助/新辅助化疗到疾病复发至少 12 个月
8. 在转移性环境中最多接受一次化疗
9. 化疗被认为是首选治疗
10. 允许以前的内分泌和靶向治疗
11. 研究开始时未使用全身性皮质类固醇
12. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 7 天内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
13. 有生育能力的女性受试者应同意在治疗期间和最后一次研究治疗后至少 5 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用导致每年失败率 < 1% 的避孕方法.
14. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 7 个月内使用适当的避孕方法
15. 能够吞咽和保留口服药物
16. 表 1 中定义的适当器官功能

排除标准：

1. 随机化前 5 年内除乳腺癌以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且治疗达到预期治愈结果的恶性肿瘤除外（如充分治疗的宫颈原位癌或基底细胞或鳞状细胞皮肤癌）
2. 脊髓压迫未通过手术和/或放疗明确治疗，或既往诊断和治疗过脊髓压迫但无证据表明疾病在随机分组前已临床稳定 > 8 周

3. 已知的 CNS 疾病，无症状的 CNS 转移除外，前提是满足以下所有标准：

   1. 中枢神经系统以外的可测量疾病
   2. 无中枢神经系统疾病症状 > 4 周
   3. 不需要持续使用皮质类固醇治疗中枢神经系统疾病
   4. 随机分组前 2 周内未对脑部病灶进行放疗
   5. 无软脑膜病
4. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水。 允许留置导尿管（例如 PleurX®）的患者
5. 不受控制的肿瘤相关疼痛。 需要麻醉止痛药的患者在研究开始时必须接受稳定的治疗。 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在随机分组前进行治疗。 无症状的转移性病灶的进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在随机分组前考虑进行局部区域治疗
6. 离子钙 > 1.2 x UNL。 允许使用双膦酸盐
7. 怀孕或哺乳
8. 可能影响方案依从性或结果解释的重大未控制伴随疾病的证据，包括重大肝病（如肝硬化、未控制的严重癫痫发作或上腔静脉综合征）
9. 重大心血管疾病，例如纽约心脏协会 (NYHA) 心脏病（II 级或更高级别）、随机化前 3 个月内的心肌梗死、不稳定心律失常或不稳定心绞痛 已知左心室射血分数 (LVEF) < 40 的患者% 将被排除。 患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF < 50% 的患者必须采用治疗医师认为优化的稳定药物治疗方案，并在适当时咨询心脏病专家
10. 随机分组前 21 天内发生严重感染，需要住院治疗
11. 在第 1 周期第 1 天之前的 1 周内接受口服或静脉注射抗生素。接受常规抗生素预防（例如，预防慢性阻塞性肺病恶化或拔牙）的患者符合条件
12. 随机分组前 21 天内进行过大手术，或预期在研究过程中需要进行除诊断以外的大手术。 放置中心静脉通路导管不被视为主要外科手术，因此是允许的
13. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
14. 已知对研究产品的任何成分过敏

15. 在过去 2 年中需要全身治疗的自身免疫性疾病病史（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 如果患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病（例如，无银屑病关节炎），则允许他们满足以下所有条件：

    1. 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积。
    2. 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇
    3. 在过去 12 个月内没有基础疾病的急性恶化（不需要 PUVA [补骨脂素加紫外线 A 辐射]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂、高效或口服类固醇）
16. 进行过同种异体干细胞或实体器官移植
17. 特发性肺纤维化性肺炎病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史
18. 艾滋病毒检测呈阳性
19. 活动性乙型肝炎（定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎。过去有乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或 HBV 感染已解决（定义为 HBsAg 检测呈阴性且抗体呈阳性）的患者乙型肝炎核心抗原[抗-HBc]抗体检测）符合条件。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
20. 活动性肺结核
21. 目前正在接受研究治疗或已参与研究药物的研究并在首次治疗后 4 周内接受研究治疗或使用研究设备
22. 接受过免疫检查点调节剂治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体
23. 在随机分组前 4 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内接受全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或 IL-2）治疗

24. 在随机分组前 2 周内接受过全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [TNF] 药物），或预期需要试验期间的全身免疫抑制药物

    1. 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次性剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以参加研究
    2. 对需要类固醇预处理的 IV 造影剂有过敏反应史的患者应使用 MRI 进行基线和后续肿瘤评估
    3. 允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病、盐皮质激素（例如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，以及低剂量补充性皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全
25. 在研究第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过抗癌治疗（药物或放射治疗）。骨病变的姑息性放射治疗允许在治疗开始前最多 7 天。
26. 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，治疗研究者的意见
27. 会干扰合作和试验要求的已知精神或物质滥用障碍

28. 在计划开始研究治疗后 30 天内接种过活疫苗，或预计在治疗期间接种此类疫苗

    一种。注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

29. 研究者认为患者不应参与的任何理由