Studio di fase IIb che valuta la chemioterapia immunogenica combinata con ipilimumab e nivolumab nel carcinoma mammario (ICON)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma mammario positivo al recettore ormonale metastatico (primario o ricorrente), definito come ER+> 1% nella biopsia metastatica (materiale d'archivio o biopsia di studio) o citologia e HER2 negativo nell'ultima biopsia o citologia valutabile per HER2. L'analisi HER2 deve essere eseguita secondo i criteri nazionali.
2. Adeguata biopsia di studio core o escissionale di una lesione tumorale. Lesioni in aree precedentemente irradiate possono essere utilizzate per la biopsia solo se la lesione si è manifestata o è progredita dopo la radiazione. Non è consentito alcun trattamento antitumorale tra il momento della biopsia e l'ingresso nello studio.
3. Malattia metastatica misurabile secondo RECIST
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
5. Modulo di consenso informato firmato
6. Donne o uomini di età ≥ 18 anni
7. Almeno 12 mesi dalla chemioterapia adiuvante/neoadiuvante con antracicline alla recidiva della malattia
8. Un massimo di una linea precedente con chemioterapia nel setting metastatico
9. La chemioterapia è considerata il trattamento preferito
10. È consentita una precedente terapia endocrina e mirata
11. Nessun uso di corticosteroidi sistemici all'ingresso nello studio
12. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio .
14. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio
15. In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale
16. Adeguata funzione d'organo come definita nella Tabella 1

Criteri di esclusione:

1. Tumori maligni diversi dal carcinoma mammario nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose)
2. Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 8 settimane prima della randomizzazione

3. Malattia nota del SNC, ad eccezione delle metastasi asintomatiche del SNC, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   1. Malattia misurabile al di fuori del SNC
   2. Asintomatico per malattia del SNC > 4 settimane
   3. Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale
   4. Nessuna radiazione delle lesioni cerebrali entro 2 settimane prima della randomizzazione
   5. Nessuna malattia leptomeningea
4. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite. Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).
5. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici narcotici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Le lesioni sintomatiche (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima della randomizzazione. Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita probabilmente causerebbe deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) devono essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima della randomizzazione
6. Calcio ionizzato > 1,2 x UNL. È consentito l'uso di bifosfonati
7. Incinta o allattamento
8. Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influenzare la conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati, inclusa una significativa malattia del fegato (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore)
9. Patologie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (NYHA) (Classe II o superiore), infarto del miocardio entro 3 mesi prima della randomizzazione, aritmie instabili o angina instabile Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) < 40 % sarà escluso. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
10. Infezione grave entro 21 giorni prima della randomizzazione, che richiede il ricovero in ospedale
11. Ricevuti antibiotici per via orale o EV entro 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1. I pazienti sottoposti a profilassi antibiotica di routine (ad es. per prevenire l'esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva o per l'estrazione dentale) sono idonei
12. Procedura chirurgica maggiore entro 21 giorni prima della randomizzazione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore nel corso dello studio diversa dalla diagnosi. Il posizionamento di cateteri per accesso venoso centrale non è considerato una procedura chirurgica importante ed è pertanto consentito
13. Una storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​​​di fusione
14. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti dei prodotti sperimentali

15. Una storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad es. senza artrite psoriasica) sono ammessi a condizione che soddisfino tutte le seguenti condizioni:

    1. L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea.
    2. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
    3. Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (che non richiede PUVA [psoralene più radiazioni ultraviolette A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o steroidi orali)
16. Sottoposto a trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
17. Una storia di polmonite da fibrosi polmonare idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
18. Un test positivo per l'HIV
19. Epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un anticorpo positivo al test dell'anticorpo dell'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
20. Tubercolosi attiva
21. Attualmente in terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
22. Trattamento ricevuto con modulatori del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1
23. Ricevuto trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima della randomizzazione

24. Ricevuto trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 2 settimane prima della randomizzazione, o necessità anticipata di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio

    1. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio
    2. I pazienti con una storia di reazione allergica al mezzo di contrasto endovenoso che richiedono un pretrattamento con steroidi devono sottoporsi a valutazioni basali e successive del tumore eseguite mediante risonanza magnetica
    3. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva, mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica.
25. Ricevuta terapia antitumorale (agenti medici o radiazioni) entro 2 settimane prima dello studio Ciclo 1, Giorno 1. La radioterapia palliativa per le lesioni ossee è consentita fino a 7 giorni prima dell'inizio della terapia.
26. Una storia o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, in il parere dell'investigatore curante
27. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione e i requisiti del processo

28. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio o si prevede che riceverà tale vaccino durante la terapia

    un. I vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

29. Qualsiasi motivo per cui, secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente non dovrebbe partecipare