Исследование фазы IIb по оценке иммуногенной химиотерапии в сочетании с ипилимумабом и ниволумабом при раке молочной железы (ICON)

Критерии включения:

1. Метастатический гормон-положительный рак молочной железы (первичный или рецидивирующий), определяемый как ER+> 1% в метастатической биопсии (архивный материал или исследовательская биопсия) или цитологическом исследовании и отрицательный HER2 в последней биопсии или цитологическом исследовании, оцениваемом для HER2. HER2-анализ проводится в соответствии с национальными критериями.
2. Адекватная колонковая или эксцизионная биопсия опухолевого очага. Поражения в ранее облученных областях могут быть использованы для биопсии только в том случае, если поражение появилось или прогрессировало после облучения. Никакое противоопухолевое лечение не допускается между моментом времени биопсии и включением в исследование.
3. Поддающееся измерению метастатическое заболевание согласно RECIST
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
5. Подписанная форма информированного согласия
6. Женщины или мужчины в возрасте ≥ 18 лет
7. Минимум 12 месяцев от адъювантной/неоадъювантной химиотерапии антрациклинами до рецидива заболевания
8. Максимум одна предыдущая линия с химиотерапией в условиях метастазирования
9. Химиотерапия считается предпочтительным методом лечения
10. Допускается предшествующая эндокринная и таргетная терапия.
11. Отсутствие использования системных кортикостероидов при включении в исследование
12. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
13. Субъекты женского пола детородного возраста должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год, в течение периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. .
14. Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
15. Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально
16. Адекватная функция органа, как определено в таблице 1

Критерий исключения:

1. Злокачественные новообразования, отличные от рака молочной железы, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и лечения с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки или базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи)
2. Компрессия спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 8 недель до рандомизации

3. Известное заболевание ЦНС, за исключением бессимптомных метастазов в ЦНС, при соблюдении всех следующих критериев:

   1. Поддающееся измерению заболевание за пределами ЦНС
   2. Бессимптомное течение заболевания ЦНС > 4 недель
   3. Нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС.
   4. Отсутствие облучения поражений головного мозга в течение 2 недель до рандомизации
   5. Нет лептоменингеальной болезни
4. Неконтролируемый плеврит, перикардиальный выпот или асцит. Пациентам с постоянными катетерами (например, PleurX®) разрешается
5. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в наркотических обезболивающих, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование. Симптоматические поражения (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие ущемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до рандомизации. Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональный дефицит или непреодолимую боль (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), следует рассматривать для локо-регионарной терапии, если это уместно, до рандомизации.
6. Ионизированный кальций > 1,2 x UNL. Разрешено применение бисфосфонатов.
7. Беременные или кормящие грудью
8. Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезное заболевание печени (например, цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены)
9. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как кардиологическая болезнь Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до рандомизации, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40 % будут исключены. Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
10. Тяжелая инфекция в течение 21 дня до рандомизации, требующая госпитализации
11. Получали пероральные или внутривенные антибиотики в течение 1 недели до цикла 1, день 1. Пациенты, получающие обычную антибиотикопрофилактику (например, для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких или для удаления зубов), имеют право
12. Обширное хирургическое вмешательство в течение 21 дня до рандомизации или ожидания необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования, кроме постановки диагноза. Установка катетера (катетеров) центрального венозного доступа не считается серьезной хирургической процедурой и поэтому разрешена.
13. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
14. Известная гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемых продуктов.

15. Наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, без псориатического артрита) допускаются при соблюдении всех следующих условий:

    1. Сыпь должна занимать менее 10% поверхности тела.
    2. Болезнь хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности.
    3. Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих ПУВА [псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина, сильнодействующих или пероральных стероидов)
16. Перенесенная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
17. История идиопатического легочного фиброзного пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
18. Положительный тест на ВИЧ
19. Активный гепатит B (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] при скрининге) или гепатит C. Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита B (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяется как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительный результат на антитела) тест на ядерный антиген гепатита В [анти-HBc] на антитела). Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
20. Активный туберкулез
21. В настоящее время получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
22. Получал лечение модуляторами иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 или анти-PD-L1.
23. Получал лечение системными иммуностимулирующими агентами (включая, помимо прочего, интерфероны или ИЛ-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до рандомизации.

24. Получал лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до рандомизации или ожидаемую потребность в системные иммунодепрессанты во время исследования

    1. В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
    2. Пациенты с аллергической реакцией на внутривенное введение контраста в анамнезе, требующие предварительного лечения стероидами, должны пройти исходную и последующую оценку опухоли с помощью МРТ.
    3. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких, минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у пациентов с ортостатической гипотензией и низких доз дополнительных кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности.
25. Получал противораковую терапию (медикаментозные препараты или облучение) в течение 2 недель до начала исследования. Цикл 1, день 1. Паллиативная лучевая терапия при поражениях костей разрешается за 7 дней до начала терапии.
26. Наличие в анамнезе или текущих данных о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать в нем. мнение лечащего следователя
27. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству и требованиям исследования.

28. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии или ожидается получение такой вакцины во время терапии

    а. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

29. Любая причина, по которой, по мнению исследователя, пациент не должен участвовать