Estudio de fase IIb que evalúa la quimioterapia inmunogénica combinada con ipilimumab y nivolumab en el cáncer de mama (ICON)

Criterios de inclusión:

1. Cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo (primario o recurrente), definido como ER+ >1 % en biopsia metastásica (material de archivo o biopsia de estudio) o citología y HER2 negativo en la última biopsia o citología evaluable para HER2. El análisis de HER2 debe realizarse de acuerdo con los criterios nacionales.
2. Biopsia de estudio por escisión o núcleo adecuada de una lesión tumoral. Las lesiones en áreas previamente irradiadas solo pueden usarse para la biopsia si la lesión ha aparecido o ha progresado después de la radiación. No se permite ningún tratamiento antitumoral entre el momento de la biopsia y el ingreso al estudio.
3. Enfermedad metastásica medible según RECIST
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
5. Formulario de consentimiento informado firmado
6. Mujeres u hombres de ≥ 18 años
7. Un mínimo de 12 meses desde la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante con antraciclinas hasta la recaída de la enfermedad
8. Un máximo de una línea previa con quimioterapia en el entorno metastásico
9. La quimioterapia se considera como tratamiento preferido.
10. Se permite la terapia endocrina y dirigida previa
11. Sin uso de corticosteroides sistémicos al ingreso al estudio
12. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
13. Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de <1% por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. .
14. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
15. Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
16. Función adecuada del órgano como se define en la Tabla 1

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas distintas del cáncer de mama dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente o cáncer de piel de células basales o de células escamosas)
2. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 8 semanas antes de la aleatorización

3. Enfermedad conocida del SNC, excepto metástasis asintomáticas del SNC, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

   1. Enfermedad medible fuera del SNC
   2. Asintomático para enfermedad del SNC > 4 semanas
   3. Sin requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC
   4. Sin radiación de lesiones cerebrales dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización
   5. Sin enfermedad leptomeníngea
4. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis. Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®)
5. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la aleatorización. Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (por ejemplo, metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la aleatorización.
6. Calcio ionizado > 1,2 x UNL. Se permite el uso de bisfosfonatos.
7. embarazada o amamantando
8. Evidencia de enfermedad concomitante significativa no controlada que podría afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluida la enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de vena cava superior)
9. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (Clase II o superior), infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización, arritmias inestables o angina inestable Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 % será excluido. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumplan con los criterios anteriores o FEVI < 50 % deben estar bajo un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
10. Infección grave dentro de los 21 días anteriores a la aleatorización, que requiere hospitalización
11. Recibieron antibióticos orales o intravenosos dentro de la semana anterior al ciclo 1, día 1. Los pacientes que reciben profilaxis antibiótica de rutina (p. ej., para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o para extracción dental) son elegibles
12. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio que no sea para el diagnóstico. La colocación de catéter(es) de acceso venoso central no se considera un procedimiento quirúrgico mayor y, por lo tanto, está permitido
13. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
14. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los productos en investigación

15. Antecedentes de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., sin artritis psoriásica) están permitidos siempre que cumplan con todas las siguientes condiciones:

    1. La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal.
    2. La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia
    3. Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia)
16. Se sometió a un trasplante alogénico de células madre o de órganos sólidos
17. Antecedentes de neumonitis por fibrosis pulmonar idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
18. Una prueba positiva para el VIH
19. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y un anticuerpo positivo). a la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC
20. Tuberculosis activa
21. Actualmente recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
22. Recibió tratamiento con moduladores de puntos de control inmunitarios, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1
23. Recibió tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea más corto) antes de la aleatorización

24. Recibió tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, o requisito anticipado para medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo

    1. Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio.
    2. Los pacientes con antecedentes de reacción alérgica al medio de contraste intravenoso que requieren tratamiento previo con esteroides deben someterse a evaluaciones basales y posteriores del tumor mediante resonancia magnética.
    3. Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical.
25. Recibió terapia contra el cáncer (agentes médicos o radiación) dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1 del estudio, día 1. La radioterapia paliativa para lesiones óseas se permite hasta 7 días antes del inicio de la terapia.
26. Un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión del Investigador tratante
27. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación y los requisitos del juicio

28. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio, o se espera que reciba dicha vacuna durante la terapia

    una. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

29. Cualquier motivo por el cual, en opinión del investigador, el paciente no debería participar