Fase IIb-studie ter evaluatie van immunogene chemotherapie in combinatie met ipilimumab en nivolumab bij borstkanker (ICON)

Inclusiecriteria:

1. Gemetastaseerde hormoonreceptor-positieve borstkanker (primair of recidiverend), gedefinieerd als ER+ >1% in gemetastaseerde biopsie (archiefmateriaal of studiebiopsie) of cytologie en HER2-negatief in de laatste biopsie of cytologie die evalueerbaar is voor HER2. HER2-analyse moet worden uitgevoerd volgens nationale criteria.
2. Adequate kern- of excisiestudiebiopsie van een tumorlaesie. Laesies in eerder bestraalde gebieden mogen alleen voor de biopsie worden gebruikt als de laesie na bestraling is verschenen of gevorderd. Er is geen antitumorbehandeling toegestaan ​​tussen het tijdstip van de biopsie en het begin van de studie.
3. Meetbare metastatische ziekte volgens RECIST
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
5. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
6. Vrouwen of mannen van ≥ 18 jaar
7. Minimaal 12 maanden vanaf adjuvante/neoadjuvante chemotherapie met antracyclines tot terugval van de ziekte
8. Maximaal één eerdere regel met chemotherapie in de gemetastaseerde setting
9. Chemotherapie wordt beschouwd als voorkeursbehandeling
10. Eerdere endocriene en gerichte therapie is toegestaan
11. Geen gebruik van systemische corticosteroïden bij aanvang van de studie
12. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van de studietherapie .
14. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoekstherapie
15. In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden
16. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 1

Uitsluitingscriteria:

1. Maligniteiten anders dan borstkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix of basaal- of plaveiselcelcarcinoom)
2. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling, of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 8 weken voorafgaand aan randomisatie

3. Bekende CZS-ziekte, behalve asymptomatische CZS-metastasen, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   1. Meetbare ziekte buiten het CZS
   2. Asymptomatisch voor CZS-ziekte > 4 weken
   3. Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte
   4. Geen bestraling van hersenletsels binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie
   5. Geen leptomeningeale ziekte
4. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites. Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan
5. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die narcotische pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan randomisatie worden behandeld. Asymptomatische metastatische laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken (bijv.
6. Geïoniseerd calcium > 1,2 x UNL. Het gebruik van bisfosfonaten is toegestaan
7. Zwanger of borstvoeding
8. Bewijs van significante ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kan beïnvloeden, waaronder significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde ernstige convulsies of vena cava superior syndroom)
9. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (NYHA) (klasse II of hoger), myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, instabiele aritmieën of instabiele angina Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40 % wordt uitgesloten. Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien van toepassing in overleg met een cardioloog
10. Ernstige infectie binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie, ziekenhuisopname vereist
11. Orale of intraveneuze antibiotica gekregen binnen 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Patiënten die routinematig antibiotische profylaxe krijgen (bijv. ter voorkoming van verergering van chronische obstructieve longziekte of voor tandextractie) komen in aanmerking
12. Grote chirurgische ingreep binnen 21 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek anders dan voor diagnose. Het plaatsen van centraal veneuze toegangskatheter(s) wordt niet beschouwd als een grote chirurgische ingreep en is daarom toegestaan
13. Een voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
14. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksproducten

15. Een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. geen artritis psoriatica) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan alle volgende voorwaarden voldoen:

    1. Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
    2. De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie
    3. Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen PUVA [psoraleen plus ultraviolet A-straling], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, hoge potentie of orale steroïden vereist)
16. Allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie ondergaan
17. Een voorgeschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose-pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
18. Een positieve test op HIV
19. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C. Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest) tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] antilichaamtest) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA
20. Actieve tuberculose
21. Ontvangt momenteel studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
22. Behandeling gekregen met immuuncontrolepuntmodulatoren, waaronder therapeutische anti-CTLA-4-, anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichamen
23. Kreeg een behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of IL-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee korter is) voorafgaand aan randomisatie

24. Behandeling gekregen met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressiva tijdens de proef

    1. Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden opgenomen in de studie
    2. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van een allergische reactie op i.v.-contrastmiddel die een voorbehandeling met steroïden nodig hebben, moeten baseline- en daaropvolgende tumorbeoordelingen worden uitgevoerd met behulp van MRI
    3. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan
25. Kreeg antikankertherapie (medicatie of bestraling) binnen 2 weken voorafgaand aan studiecyclus 1, dag 1. Palliatieve radiotherapie voor botlaesies is toegestaan ​​tot 7 dagen voor aanvang van de therapie.
26. Een anamnese of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het oordeel van de behandelend Onderzoeker
27. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking en de vereisten van het proces zouden verstoren

28. Een levend vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie, of zal naar verwachting een dergelijk vaccin krijgen tijdens de therapie

    a. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

29. Elke reden waarom, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt niet zou moeten deelnemen