Études mécanistiques du tériflunomide dans la SEP-RR
Études mécanistiques du tériflunomide dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente : lymphocytes B régulateurs en tant que médiateurs centraux des effets thérapeutiques du tériflunomide dans la SEP
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La sclérose en plaques est la maladie démyélinisante chronique auto-immune inflammatoire et invalidante la plus fréquente du système nerveux central touchant principalement les jeunes adultes. Il y a un énorme besoin de comprendre le mécanisme d'action du traitement et comment il pourrait fonctionner chez les patients atteints de sclérose en plaques. Plus récemment, il a été démontré que le tériflunomide (AubagioMC) agissait comme traitement immunomodulateur pour les patients atteints de sclérose en plaques. Bien qu'un mécanisme d'action biochimique soit lié à l'inhibition de la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) qui affecte la synthèse des nucléotides pyrimidiques, il a également été rapporté que les fonctions des cellules T régulatrices sont promues par ces médicaments indépendamment de la DHODH. De nombreuses preuves accumulées suggèrent que des sous-ensembles spécialisés de lymphocytes B sont d'importants inducteurs de cellules T régulatrices, ainsi que des fonctions tueuses qui peuvent cibler préférentiellement les cellules TH1 et TH17.
Cette étude vise à aborder le mécanisme d'action du tériflunomide dans un essai ouvert de phase IV avec le tériflunomide dans la sclérose en plaques
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
- University of Michigan
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
Les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) cliniquement définie qui « commencent à prendre du tériflunomide (AubagioTM) au moment de l'inscription » n'ont aucun signe de rechute ou d'utilisation d'un traitement aux corticostéroïdes dans les 2 mois précédant l'inscription
OU ALORS
Les témoins sains qui n'ont pas de condition médicale importante comme le cancer, une infection chronique ou une maladie auto-immune, n'ont pas pris de stéroïdes au cours des 2 derniers mois et ne prennent pas de médicament immunosuppresseur.
- Capacité à donner un consentement éclairé
- Disposé à se faire prélever du sang comme prévu dans le protocole
- Volonté et capable de compléter toutes les procédures et évaluations liées à l'étude
Critère d'exclusion:
- Conditions médicales ou psychiatriques pouvant affecter la capacité du patient à donner son consentement éclairé
- A reçu un médicament expérimental dans les 30 jours suivant l'inscription
Concomitance d'autres médicaments modificateurs de la maladie (tels que Rebif, Betaseron, Avonex, Copaxone, Gilenya, Tecfidera, Alemtuzumab, méthotrexate, azathioprine, mitoxantrone, cyclophosphamide, cyclosporine, natalizumab, rituxan, ocrélizumab, etc.) sans la période de sevrage minimale indiquée ci-dessous :
" rebif, betaseron, avonex, copaxone dans un délai de 1 mois " zinbryta, plegridy, gilenya, tecfidera dans un délai de 2 mois " natalizumab dans un délai de 3 mois " médicaments immunosuppresseurs/chimiothérapeutiques (par ex. azathioprine, méthotrexate) dans les 6 mois " cyclophosphamide dans l'année " rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, cladribine dans l'année " alemtuzumab à tout moment " toute mitoxantrone au cours des 2 années précédentes avant la randomisation ou preuve de cardiotoxicité suite à la mitoxantrone ou une durée de vie cumulée dose supérieure à 60 mg/m2 " irradiation lymphoïde, greffe de moelle osseuse ou autres traitements immunosuppresseurs dont les effets peuvent durer plus de 6 mois, à tout moment
- A une contre-indication à l'immunothérapie à haute dose, y compris la grossesse, la tentative de grossesse ou l'allaitement pendant l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cohorte
- Perspectives temporelles: Éventuel
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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1
Patients atteints de SEP-RR à qui on a récemment prescrit du tériflunomide.
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AUBAGIO® (tériflunomide) est un médicament d'ordonnance utilisé pour traiter les formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP), qui inhibe la synthèse de novo de la pyrimidine en bloquant l'enzyme dihydroorotate déshydrogénase.
Autres noms:
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2
Contrôles sains
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changements dans la fréquence du sous-ensemble de cellules B régulatrices et effectrices
Délai: De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Comparer le traitement aubagio à la ligne de base et aux témoins sains
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De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la fréquence des cellules CD4+ Th17, Th1, Th2 et Treg
Délai: De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Comparer le traitement aubagio à la ligne de base et aux témoins sains
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De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Changement des niveaux de chimiokines
Délai: De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Comparer le traitement aubagio à la ligne de base et aux témoins sains
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De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Changement des niveaux de cytokines
Délai: De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Comparer le traitement aubagio à la ligne de base et aux témoins sains
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De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Yang Mao-Draayer, MD/PHD, University of Michigan
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Trapp BD, Nave KA. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? Annu Rev Neurosci. 2008;31:247-69. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313.
- Bar-Or A, Pachner A, Menguy-Vacheron F, Kaplan J, Wiendl H. Teriflunomide and its mechanism of action in multiple sclerosis. Drugs. 2014 Apr;74(6):659-74. doi: 10.1007/s40265-014-0212-x.
- Lundy SK, Wu Q, Wang Q, Dowling CA, Taitano SH, Mao G, Mao-Draayer Y. Dimethyl fumarate treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis influences B-cell subsets. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Mar 3;3(2):e211. doi: 10.1212/NXI.0000000000000211. eCollection 2016 Apr.
- Claussen MC, Korn T. Immune mechanisms of new therapeutic strategies in MS: teriflunomide. Clin Immunol. 2012 Jan;142(1):49-56. doi: 10.1016/j.clim.2011.02.011. Epub 2011 Mar 1.
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- Korn T, Magnus T, Toyka K, Jung S. Modulation of effector cell functions in experimental autoimmune encephalomyelitis by leflunomide--mechanisms independent of pyrimidine depletion. J Leukoc Biol. 2004 Nov;76(5):950-60. doi: 10.1189/jlb.0504308. Epub 2004 Aug 24.
- Weigmann B, Jarman ER, Sudowe S, Bros M, Knop J, Reske-Kunz AB. Induction of regulatory T cells by leflunomide in a murine model of contact allergen sensitivity. J Invest Dermatol. 2006 Jul;126(7):1524-33. doi: 10.1038/sj.jid.5700228. Epub 2006 Mar 16.
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- Flores-Borja F, Bosma A, Ng D, Reddy V, Ehrenstein MR, Isenberg DA, Mauri C. CD19+CD24hiCD38hi B cells maintain regulatory T cells while limiting TH1 and TH17 differentiation. Sci Transl Med. 2013 Feb 20;5(173):173ra23. doi: 10.1126/scitranslmed.3005407.
- Iwata Y, Matsushita T, Horikawa M, Dilillo DJ, Yanaba K, Venturi GM, Szabolcs PM, Bernstein SH, Magro CM, Williams AD, Hall RP, St Clair EW, Tedder TF. Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells. Blood. 2011 Jan 13;117(2):530-41. doi: 10.1182/blood-2010-07-294249. Epub 2010 Oct 20.
- Mann MK, Maresz K, Shriver LP, Tan Y, Dittel BN. B cell regulation of CD4+CD25+ T regulatory cells and IL-10 via B7 is essential for recovery from experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 2007 Mar 15;178(6):3447-56. doi: 10.4049/jimmunol.178.6.3447.
- Matsushita T, Horikawa M, Iwata Y, Tedder TF. Regulatory B cells (B10 cells) and regulatory T cells have independent roles in controlling experimental autoimmune encephalomyelitis initiation and late-phase immunopathogenesis. J Immunol. 2010 Aug 15;185(4):2240-52. doi: 10.4049/jimmunol.1001307. Epub 2010 Jul 12.
- Ray A, Basu S, Williams CB, Salzman NH, Dittel BN. A novel IL-10-independent regulatory role for B cells in suppressing autoimmunity by maintenance of regulatory T cells via GITR ligand. J Immunol. 2012 Apr 1;188(7):3188-98. doi: 10.4049/jimmunol.1103354. Epub 2012 Feb 24.
- Klinker MW, Lundy SK. Multiple mechanisms of immune suppression by B lymphocytes. Mol Med. 2012 Feb 10;18(1):123-37. doi: 10.2119/molmed.2011.00333.
- Cross AH, Stark JL, Lauber J, Ramsbottom MJ, Lyons JA. Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2006 Nov;180(1-2):63-70. doi: 10.1016/j.jneuroim.2006.06.029. Epub 2006 Aug 14.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du système nerveux
- Maladies du système immunitaire
- Maladies auto-immunes démyélinisantes, SNC
- Maladies auto-immunes du système nerveux
- Maladies démyélinisantes
- Maladies auto-immunes
- Sclérose en plaques
- Sclérose
- Sclérose en plaques, récurrente-rémittente
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents du système nerveux périphérique
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antirhumatismaux
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Tériflunomide
Autres numéros d'identification d'étude
- HUM00136966
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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