Efficacité et innocuité de l'association entièrement orale de narlaprévir/ritonavir et daclatasvir chez les patients naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique de génotype 1b

Critère d'intégration -

Les sujets qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour participer à l'étude :

• Sont disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit.

• Avoir une infection chronique par le VHC confirmée, documentée par :

  1. test d'anticorps (Ac) anti-VHC positif ou
  2. ARN VHC positif ou
  3. test de génotypage du VHC positif au moins 6 mois avant la visite de référence/jour 1.
• Avoir le génotype 1b du VHC lors du dépistage, tel que déterminé par le Laboratoire central. Tout résultat non définitif doit exclure le sujet de la participation à l'étude.
• Niveau minimum d'ARN du VHC ≥ 10 000 UI au départ.

• Aucun signe de cirrhose ; disponibilité au départ d'au moins un des tests suivants, résultats négatifs :

  1. Biopsie hépatique dans les 2 ans suivant le dépistage montrant l'absence de cirrhose ;
  2. Fibroscan avec un résultat ≤ 12,5 kPa dans les 6 mois suivant la ligne de base/jour 1 ;
  3. Score FibroTest ≤ 0,48 ET APRI ≤ 1 réalisé lors du dépistage. En l'absence d'un diagnostic définitif de la présence ou de l'absence de cirrhose selon les critères ci-dessus, une biopsie du foie était nécessaire. Les résultats de la biopsie hépatique prévalent sur les résultats obtenus par Fibroscan ou FibroTest.
• Avoir un électrocardiogramme (ECG) de dépistage sans anomalies cliniquement significatives (onde P < 0,1 s ; intervalle PQ 0,12-0,2 s ; complexe QRS 0,06-0,1 s ; intervalle QT 0,35-0,49 s ).

• Doit avoir les paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

  1. alanine aminotransférase (ALT) ≤ 10 x la limite supérieure de la normale (ULN);
  2. aspartate aminotransférase (AST) ≤ 10 x LSN ;
  3. Hémoglobine ≥ 12 g/dL pour les hommes, ≥ 11 g/dL pour les femmes ;
  4. Plaquettes ≥ 50 000 cellules/mm3 ;
  5. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le sujet est atteint d'hémophilie connue ou est stable sous traitement anticoagulant affectant l'INR ;
  6. Albumine ≥ 3g/dL ;
  7. Bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN ;
  8. Hémoglobine A1c (HbA1c) ≤ 10 % ;
  9. Clairance de la créatinine (CLcr) ≥ 60 mL/min, telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault ;
  10. N'ont pas été traités avec un médicament ou un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant la visite de dépistage.

• Une femme est éligible pour participer à l'étude s'il est confirmé qu'elle est :

  1. Pas enceinte ou allaitante ;
  2. En âge de procréer (c'est-à-dire les femmes qui ont subi une hystérectomie, les deux ovaires enlevés ou une insuffisance ovarienne médicalement documentée, ou qui sont des femmes ménopausées de plus de 50 ans avec un arrêt [pendant ≥ 12 mois] des menstruations antérieures), ou

  3. En âge de procréer (c'est-à-dire les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie, les deux ovaires enlevés ou une insuffisance ovarienne médicalement documentée). Les femmes de ≤ 50 ans présentant une aménorrhée sont considérées comme en âge de procréer. Ces femmes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite de référence / jour 1 avant l'inscription. Ils doivent également accepter l'un des éléments suivants à partir de 3 semaines avant la ligne de base/Jour 1 jusqu'à 6 mois après la dernière dose des médicaments expérimentaux :

     1. Abstinence totale de rapports sexuels. L'abstinence périodique des rapports sexuels (par exemple, calendrier, ovulation, sympto thermique, méthodes post-ovulation) n'est pas autorisée Ou

     2. Utilisation cohérente et correcte de l'une des méthodes de contraception suivantes énumérées ci-dessous en plus d'un partenaire masculin qui utilise correctement un préservatif à partir de la date du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose des médicaments expérimentaux :

        • dispositif intra-utérin (DIU) avec un taux d'échec < 1 % par an ;
        • méthode barrière féminine : cape cervicale ou diaphragme avec agent spermicide ;
        • stérilisation tubaire;
        • vasectomie chez le partenaire masculin ; Les femmes en âge de procréer ne doivent pas compter sur des contraceptifs contenant des hormones comme forme de contraception pendant l'étude. Les sujets féminins utilisant un contraceptif contenant des hormones avant le dépistage doivent arrêter leur régime contraceptif à partir de la date du dépistage jusqu'à 6 mois après leur dernière dose de médicaments expérimentaux.

• Tous les participants masculins à l'étude doivent accepter d'utiliser systématiquement et correctement un préservatif, tandis que leur partenaire féminine s'engage à utiliser l'une des méthodes de contraception non hormonales répertoriées ci-dessus ou un contraceptif contenant des hormones répertorié ci-dessous, à partir de la date de dépistage jusqu'à 6 mois. après leur dernière dose de médicaments expérimentaux :

  • implants de lévonorgestrel;
  • progestérone injectable;
  • contraceptifs oraux (soit combinés, soit progestérone seule);
  • anneau vaginal contraceptif;
  • patch contraceptif transdermique;
• Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant au moins 6 mois après la dernière dose de médicaments expérimentaux.
• Sont généralement en bonne santé, tel que déterminé par l'investigateur.
• Sont capables de se conformer aux instructions de dosage pour l'administration du médicament à l'étude et sont capables de compléter le calendrier d'évaluations de l'étude.

Critère d'exclusion -

Les sujets présentant l'un des éléments suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

• A déjà été exposé à l'IFN, à la RBV ou à d'autres AAD approuvés ou expérimentaux ciblant le VHC.
• Avait déjà été exposé à l'amiodarone dans les 24 mois précédant le dépistage
• Êtes une femme enceinte ou allaitante ou un homme avec une partenaire féminine enceinte.
• Maladie hépatique chronique d'étiologie non liée au VHC (par exemple, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en α1-antitrypsine, cholangite).
• Sont infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Avoir des antécédents de malignité diagnostiquée ou traitée dans les 5 ans ; les sujets sous évaluation pour malignité ne sont pas éligibles.
• Avoir une utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs administrés par voie systémique (par exemple, équivalent prednisone > 10 mg/jour).
• Avoir un abus de drogue ou d'alcool cliniquement pertinent dans les 12 mois suivant le dépistage. Un dépistage de drogue positif doit exclure les sujets à moins qu'il ne puisse être expliqué par un médicament prescrit ; le diagnostic et la prescription doivent être approuvés par l'investigateur.
• Avoir une consommation excessive d'alcool, définie comme plus de 3 verres par jour et plus de 7 verres par semaine pour les femmes, et > de 4 verres par jour et plus de 14 verres par semaine pour les hommes.
• Avoir des antécédents de transplantation d'organe solide.
• Avoir des antécédents de maladie cliniquement significative ou de tout autre trouble médical majeur pouvant interférer avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole par les enquêteurs.
• Avoir des antécédents de trouble gastro-intestinal (ou d'affection postopératoire) pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Avoir des antécédents de difficulté avec la collecte de sang et / ou un mauvais accès veineux aux fins de phlébotomie.
• Utilisation de tout médicament concomitant interdit tel que décrit dans le protocole (liste des médicaments avec interactions médicamenteuses attendues en raison de l'utilisation concomitante de ritonavir)
• Avoir une hypersensibilité connue au médicament expérimental de l'étude, aux métabolites ou aux excipients de la formulation.
• Participant chroniquement infecté par le VHC de génotype 1b qui présente la présence de variantes génétiques codant pour les substitutions d'acides aminés NS5A-Y93 С/H/N/S et/ou L31 F/M/V/I lors du dépistage.