Efficacia e sicurezza della combinazione completamente orale di Narlaprevir/Ritonavir e Daclatasvir in pazienti naïve al trattamento con epatite cronica C genotipo 1b

Criterio di inclusione -

I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri possono partecipare allo studio:

• Sono disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto.

• Hanno confermato l'infezione cronica da HCV come documentato da:

  1. test positivo per anticorpi anti-HCV (Ab) o
  2. HCV RNA positivo o
  3. test di genotipizzazione HCV positivo almeno 6 mesi prima della visita di riferimento/giorno 1.
• Avere il genotipo 1b dell'HCV allo screening come determinato dal Laboratorio Centrale. Eventuali risultati non definitivi devono escludere il soggetto dalla partecipazione allo studio.
• Livello minimo di HCV-RNA ≥10.000 UI al basale.

• Nessuna evidenza di cirrosi; disponibilità al basale di almeno uno dei seguenti test, risultati negativi:

  1. Biopsia epatica entro 2 anni dallo screening che mostri assenza di cirrosi;
  2. Fibroscan con un risultato di ≤ 12,5 kPa entro 6 mesi dal basale/Giorno1;
  3. Punteggio FibroTest di ≤ 0,48 E APRI di ≤ 1 eseguito durante lo screening. In assenza di una diagnosi definitiva della presenza o assenza di cirrosi secondo i criteri di cui sopra, era necessaria una biopsia epatica. I risultati della biopsia epatica sostituiscono i risultati ottenuti da Fibroscan o FibroTest.
• Avere un elettrocardiogramma di screening (ECG) senza anomalie clinicamente significative (onda P <0,1 s; intervallo PQ 0,12-0,2 s; complesso QRS 0,06-0,1 s; intervallo QT 0,35-0,49 s ).

• Deve avere i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

  1. alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 10 x il limite superiore della norma (ULN);
  2. aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 10 x ULN;
  3. Emoglobina ≥ 12 g/dL per i maschi, ≥ 11 g/dL per le femmine;
  4. Piastrine ≥ 50.000 cellule/mm3;
  5. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non abbia emofilia nota o sia stabile con un regime anticoagulante che influisce sull'INR;
  6. Albumina ≥ 3g/dL;
  7. Bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN;
  8. Emoglobina A1c (HbA1c) ≤ 10%;
  9. Clearance della creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault;
  10. Non sono stati trattati con alcun farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dalla visita di screening.

• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare allo studio se è confermato che è:

  1. Non incinta o in allattamento;
  2. Di potenziale non fertile (vale a dire, donne che hanno subito un'isterectomia, entrambe le ovaie rimosse o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico, o sono donne in postmenopausa di età superiore ai 50 anni con cessazione [per ≥12 mesi] delle mestruazioni precedenti), o

  3. Di potenziale fertile (cioè donne che non avevano avuto un'isterectomia, entrambe le ovaie rimosse o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico). Le donne di età ≤ 50 anni con amenorrea sono considerate potenzialmente fertili. Queste donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su urina negativo al basale/visita del giorno 1 prima dell'arruolamento. Devono inoltre accettare uno dei seguenti da 3 settimane prima del basale/Giorno 1 fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci sperimentali:

     1. Completa astinenza dai rapporti. L'astinenza periodica dai rapporti (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi post-ovulazione) non è consentita oppure

     2. Uso coerente e corretto di 1 dei seguenti metodi di controllo delle nascite elencati di seguito in aggiunta a un partner maschile che utilizza correttamente il preservativo dalla data dello screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci sperimentali:

        • dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento < 1% all'anno;
        • metodo barriera femminile: cappuccio o diaframma cervicale con agente spermicida;
        • sterilizzazione tubarica;
        • vasectomia nel partner maschile; Le donne in età fertile non devono fare affidamento su contraccettivi contenenti ormoni come forma di controllo delle nascite durante lo studio. Le donne che usano un contraccettivo contenente ormoni prima dello screening devono interrompere l'uso del regime contraccettivo dalla data dello screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci sperimentali.

• Tutti i partecipanti allo studio di sesso maschile devono accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un preservativo, mentre la loro partner di sesso femminile accetta di utilizzare uno dei metodi di controllo delle nascite non ormonali elencati sopra o un contraccettivo contenente ormoni elencato di seguito, dalla data dello screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci sperimentali:

  • impianti di levonorgestrel;
  • progesterone iniettabile;
  • contraccettivi orali (combinati o solo progesterone);
  • anello vaginale contraccettivo;
  • cerotto contraccettivo transdermico;
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci sperimentali.
• Sono generalmente in buona salute come determinato dall'investigatore.
• Sono in grado di rispettare le istruzioni di dosaggio per la somministrazione del farmaco in studio e sono in grado di completare il programma di valutazioni dello studio.

Criteri di esclusione -

I soggetti con una delle seguenti caratteristiche non sono idonei per la partecipazione allo studio:

• - Aveva una precedente esposizione a IFN, RBV o altri DAA approvati o sperimentali mirati all'HCV.
• - Aveva una precedente esposizione all'amiodarone entro 24 mesi prima dello screening
• Sono donne o uomini incinte o che allattano con una partner femminile incinta.
• Malattia epatica cronica di eziologia non HCV (ad esempio, emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di α1-antitripsina, colangite).
• Sono infetti dal virus dell'epatite B (HBV) o dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Avere una storia di neoplasia diagnosticata o trattata entro 5 anni; i soggetti in valutazione per malignità non sono eleggibili.
• Hanno un uso cronico di agenti immunosoppressori somministrati per via sistemica (ad es. Equivalente di prednisone> 10 mg / die).
• Avere un abuso di droghe o alcol clinicamente rilevante entro 12 mesi dallo screening. Uno screening antidroga positivo deve escludere i soggetti a meno che non possa essere spiegato da un farmaco prescritto; la diagnosi e la prescrizione devono essere approvate dallo sperimentatore.
• Avere un consumo eccessivo di alcol, definito come più di 3 drink in un solo giorno e più di 7 drink a settimana per le donne e > di 4 drink in un solo giorno e più di 14 drink a settimana per i maschi.
• Avere una storia di trapianto di organi solidi.
• Avere una storia di malattia clinicamente significativa o qualsiasi altro disturbo medico importante che possa interferire con il trattamento del soggetto, la valutazione o il rispetto del protocollo secondo l'opinione degli investigatori.
• Avere una storia di disturbo gastrointestinale (o condizione postoperatoria) che può interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Avere una storia di difficoltà con la raccolta del sangue e/o scarso accesso venoso ai fini della flebotomia.
• Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito come descritto nel protocollo (elenco dei farmaci con interazioni farmacologiche previste dovute all'uso concomitante di ritonavir)
• Avere ipersensibilità nota al medicinale sperimentale dello studio, ai metaboliti o agli eccipienti della formulazione.
• Partecipante con infezione cronica da HCV genotipo 1b che presenta la presenza di varianti genetiche codificanti per le sostituzioni di aminoacidi NS5A-Y93 С/H/N/S e/o L31 F/M/V/I allo screening.