Wirksamkeit und Sicherheit einer rein oralen Kombination von Narlaprevir/Ritonavir und Daclatasvir bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1b

Einschlusskriterien -

Probanden, die alle der folgenden Kriterien erfüllen, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt:

• Sind bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

• Eine bestätigte chronische HCV-Infektion haben, wie dokumentiert durch:

  1. positiver Anti-HCV-Antikörper (Ab)-Test oder
  2. positive HCV-RNA oder
  3. positiver HCV-Genotypisierungstest mindestens 6 Monate vor dem Baseline-/Tag-1-Besuch.
• Haben Sie HCV-Genotyp 1b beim Screening, wie vom Zentrallabor bestimmt. Alle nicht endgültigen Ergebnisse müssen den Probanden von der Studienteilnahme ausschließen.
• Minimaler HCV-RNA-Spiegel von ≥ 10.000 IE zu Studienbeginn.

• Kein Hinweis auf Zirrhose; Verfügbarkeit von mindestens einem der folgenden Tests zu Studienbeginn, negative Ergebnisse:

  1. Leberbiopsie innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening zeigt das Fehlen einer Zirrhose;
  2. Fibroscan mit einem Ergebnis von ≤ 12,5 kPa innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn/Tag1;
  3. FibroTest-Score von ≤ 0,48 UND APRI von ≤ 1, durchgeführt während des Screenings. In Ermangelung einer definitiven Diagnose des Vorhandenseins oder Fehlens einer Zirrhose anhand der oben genannten Kriterien war eine Leberbiopsie erforderlich. Die Ergebnisse der Leberbiopsie ersetzen die mit Fibroscan oder FibroTest erzielten Ergebnisse.
• Haben Sie ein Screening-Elektrokardiogramm (EKG) ohne klinisch signifikante Anomalien (P-Welle < 0,1 s; PQ-Intervall 0,12-0,2 s; QRS-Komplex 0,06-0,1 s; QT-Intervall 0,35-0,49 s ).

• Muss beim Screening folgende Laborparameter aufweisen:

  1. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 10 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  2. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 10 x ULN;
  3. Hämoglobin ≥ 12 g/dL für männliche, ≥ 11 g/dL für weibliche Probanden;
  4. Blutplättchen ≥ 50.000 Zellen/mm3;
  5. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat eine bekannte Hämophilie oder ist stabil bei einem Antikoagulans-Regime, das den INR beeinflusst;
  6. Albumin ≥ 3 g/dl;
  7. Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
  8. Hämoglobin A1c (HbA1c) ≤ 10 %;
  9. Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung;
  10. Sie wurden innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch nicht mit einem Prüfpräparat oder -gerät behandelt.

• Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn bestätigt wird, dass sie:

  1. Nicht schwanger oder stillend;
  2. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. Frauen, die eine Hysterektomie hatten, beide Eierstöcke entfernt wurden oder medizinisch dokumentiertes Ovarialversagen hatten oder postmenopausale Frauen > 50 Jahre alt sind und keine zuvor aufgetretene Menstruation [für ≥ 12 Monate] haben) oder

  3. Im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, die keine Hysterektomie hatten, beide Eierstöcke entfernt wurden oder keine medizinisch dokumentierte Ovarialinsuffizienz hatten). Frauen ≤ 50 Jahre mit Amenorrhö gelten als gebärfähig. Diese Frauen müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn/Tag 1 vor der Aufnahme haben. Sie müssen außerdem ab 3 Wochen vor Studienbeginn/Tag 1 bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Prüfpräparate einer der folgenden Bedingungen zustimmen:

     1. Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr. Regelmäßige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale Methoden, Methoden nach dem Eisprung) ist nicht zulässig

     2. Konsequente und korrekte Anwendung einer der folgenden unten aufgeführten Verhütungsmethoden zusätzlich zu einem männlichen Partner, der vom Datum des Screenings bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats ein Kondom korrekt verwendet:

        • Intrauterinpessar (IUP) mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr;
        • weibliche Barrieremethode: Portiokappe oder Diaphragma mit Spermizid;
        • Tubensterilisation;
        • Vasektomie beim männlichen Partner; Frauen im gebärfähigen Alter dürfen sich während der Studie nicht auf hormonhaltige Verhütungsmittel als Form der Empfängnisverhütung verlassen. Weibliche Probanden, die vor dem Screening ein hormonhaltiges Kontrazeptivum anwenden, müssen ihre kontrazeptive Anwendung ab dem Datum des Screenings bis 6 Monate nach ihrer letzten Dosis der Prüfpräparate einstellen.

• Alle männlichen Studienteilnehmer müssen zustimmen, konsequent und korrekt ein Kondom zu verwenden, während ihre Partnerin sich bereit erklärt, entweder eine der oben aufgeführten nicht-hormonellen Methoden der Empfängnisverhütung oder ein unten aufgeführtes hormonhaltiges Verhütungsmittel ab dem Datum des Screenings bis zu 6 Monaten zu verwenden nach ihrer letzten Dosis von Prüfpräparaten:

  • Implantate von Levonorgestrel;
  • injizierbares Progesteron;
  • orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Progesteron);
  • empfängnisverhütender Vaginalring;
  • transdermales Verhütungspflaster;
• Männliche Probanden müssen zustimmen, für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Prüfpräparate auf eine Samenspende zu verzichten.
• Sind bei allgemein guter Gesundheit, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Sind in der Lage, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und sind in der Lage, den Studienplan der Bewertungen abzuschließen.

Ausschlusskriterien -

Probanden mit einem der folgenden Merkmale sind nicht zur Teilnahme an der Studie berechtigt:

• Hatte eine vorherige Exposition gegenüber IFN, RBV oder anderen zugelassenen oder experimentellen DAA, die auf das HCV abzielen.
• Hatte eine vorherige Exposition gegenüber Amiodaron innerhalb von 24 Monaten vor dem Screening
• Schwangere oder stillende Frauen oder Männer mit schwangerer Partnerin sind.
• Chronische Lebererkrankung einer Nicht-HCV-Ätiologie (z. B. Hämochromatose, Morbus Wilson, α1-Antitrypsin-Mangel, Cholangitis).
• mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infiziert sind.
• Innerhalb von 5 Jahren bösartige Erkrankungen in der Vorgeschichte diagnostiziert oder behandelt haben; Themen, die auf Malignität untersucht werden, sind nicht förderfähig.
• Chronische Einnahme von systemisch verabreichten Immunsuppressiva (z. B. Prednison-Äquivalent > 10 mg/Tag).
• Klinisch relevanter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. Ein positiver Drogentest muss Probanden ausschließen, es sei denn, es kann durch ein verschriebenes Medikament erklärt werden; Diagnose und Verschreibung müssen vom Prüfarzt genehmigt werden.
• Haben Sie übermäßigen Alkoholkonsum, definiert als mehr als 3 alkoholische Getränke an einem einzelnen Tag und mehr als 7 alkoholische Getränke pro Woche für Frauen und > als 4 alkoholische Getränke an einem einzelnen Tag und mehr als 14 alkoholische Getränke pro Woche für Männer.
• Vorgeschichte einer soliden Organtransplantation haben.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder einer anderen schwerwiegenden medizinischen Störung, die die Behandlung, Bewertung oder Einhaltung des Protokolls nach Meinung der Ermittler beeinträchtigen kann.
• Vorgeschichte einer gastrointestinalen Störung (oder eines postoperativen Zustands), die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen kann.
• Vorgeschichte von Schwierigkeiten bei der Blutentnahme und/oder schlechtem venösem Zugang zum Zweck der Aderlass.
• Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen wie im Protokoll beschrieben (Liste von Arzneimitteln mit erwarteten Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund der gleichzeitigen Ritonavir-Anwendung)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat der Studie, die Metaboliten oder Hilfsstoffe der Formulierung.
• Chronisch mit HCV-Genotyp 1b infizierter Teilnehmer, der genetische Varianten aufweist, die für die Aminosäuresubstitutionen NS5A-Y93 C/H/N/S und/oder L31 F/M/V/I beim Screening codieren.