Skuteczność i bezpieczeństwo doustnego połączenia narlaprewiru/rytonawiru i daklataswiru u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C genotyp 1b

Kryteria przyjęcia -

Do udziału w badaniu kwalifikują się osoby, które spełniają wszystkie poniższe kryteria:

• Są chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

• Potwierdzone przewlekłe zakażenie HCV udokumentowane przez:

  1. dodatni wynik testu na przeciwciała anty-HCV (Ab) lub
  2. dodatni RNA HCV lub
  3. pozytywny wynik testu genotypowania HCV co najmniej 6 miesięcy przed wizytą wyjściową/dnia 1.
• Posiadać genotyp HCV 1b podczas badania przesiewowego zgodnie z ustaleniami Laboratorium Centralnego. Wszelkie niejednoznaczne wyniki muszą wykluczać uczestnika z udziału w badaniu.
• Minimalny wyjściowy poziom HCV-RNA ≥10 000 j.m.

• Brak oznak marskości; dostępność w punkcie wyjściowym co najmniej jednego z następujących testów, wyniki negatywne:

  1. Biopsja wątroby w ciągu 2 lat od badania przesiewowego wykazująca brak marskości wątroby;
  2. Fibroscan z wynikiem ≤ 12,5 kPa w ciągu 6 miesięcy od wizyty początkowej/Dzień 1;
  3. Wynik FibroTest ≤ 0,48 ORAZ APRI ≤ 1 w badaniu przesiewowym. W przypadku braku ostatecznego rozpoznania obecności lub braku marskości wątroby na podstawie powyższych kryteriów, wymagana była biopsja wątroby. Wyniki biopsji wątroby zastępują wyniki uzyskane za pomocą Fibroscan lub FibroTest.
• Mieć przesiewowy elektrokardiogram (EKG) bez klinicznie istotnych nieprawidłowości (załamek P < 0,1 s; odstęp PQ 0,12-0,2 s; zespół QRS 0,06-0,1 s; odstęp QT 0,35-0,49 s ).

• Musi mieć następujące parametry laboratoryjne podczas badań przesiewowych:

  1. aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 10 x górna granica normy (GGN);
  2. aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 10 x GGN;
  3. Hemoglobina ≥ 12 g/dl dla mężczyzn, ≥ 11 g/dl dla kobiet;
  4. płytki krwi ≥ 50 000 komórek/mm3;
  5. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent ma rozpoznaną hemofilię lub jest stabilny w schemacie leczenia przeciwzakrzepowego wpływającym na INR;
  6. Albumina ≥ 3g/dl;
  7. bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN;
  8. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 10%;
  9. klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 60 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta;
  10. Nie były leczone żadnym eksperymentalnym lekiem ani urządzeniem w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej.

• Kobieta kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeśli zostanie potwierdzone, że:

  1. Nie jest w ciąży ani nie karmi piersią;
  2. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę (tj. kobiety, które przeszły histerektomię, usunięto oba jajniki lub udokumentowaną medycznie niewydolność jajników lub są kobietami w wieku >50 lat po menopauzie z ustaniem [przez ≥12 miesięcy] wcześniejszych miesiączek), lub

  3. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę (tj. Kobiety, które nie miały histerektomii, usuniętych obu jajników lub udokumentowanej medycznie niewydolności jajników). Kobiety w wieku ≤ 50 lat z brakiem miesiączki uważa się za zdolne do zajścia w ciążę. Kobiety te muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas wizyty początkowej/w dniu 1 przed włączeniem do badania. Muszą również wyrazić zgodę na jedną z poniższych decyzji w okresie od 3 tygodni przed punktem wyjściowym/dniem 1 do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanych leków:

     1. Całkowita abstynencja od współżycia. Okresowa abstynencja od współżycia (np. kalendarz, owulacja, objawy objawowo-termiczne, metody poowulacyjne) jest niedozwolona. Lub

     2. Konsekwentne i prawidłowe stosowanie 1 z niżej wymienionych metod antykoncepcji oprócz partnera prawidłowo stosującego prezerwatywę od daty badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków:

        • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) ze wskaźnikiem awaryjności < 1% rocznie;
        • metoda barierowa dla kobiet: kapturek naszyjkowy lub diafragma ze środkiem plemnikobójczym;
        • sterylizacja jajowodów;
        • wazektomia u partnera; Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno podczas badania polegać na środkach antykoncepcyjnych zawierających hormony jako formie kontroli urodzeń. Kobiety stosujące środki antykoncepcyjne zawierające hormony przed badaniem przesiewowym muszą zaprzestać stosowania schematu antykoncepcji od daty badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.

• Wszyscy mężczyźni uczestniczący w badaniu muszą wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie prezerwatywy, podczas gdy ich partnerka wyraża zgodę na stosowanie jednej z wymienionych powyżej niehormonalnych metod antykoncepcji lub środka antykoncepcyjnego zawierającego hormony wymienionego poniżej, od daty badania przesiewowego do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanych leków:

  • implanty lewonorgestrelu;
  • progesteron do wstrzykiwań;
  • doustne środki antykoncepcyjne (złożone lub zawierające wyłącznie progesteron);
  • antykoncepcyjny pierścień dopochwowy;
  • przezskórny plaster antykoncepcyjny;
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• Są ogólnie w dobrym stanie zdrowia, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Są w stanie przestrzegać instrukcji dawkowania przy podawaniu badanego leku i są w stanie ukończyć harmonogram badań.

Kryteria wyłączenia -

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do udziału w badaniu:

• Miał wcześniejszy kontakt z IFN, RBV lub innym zatwierdzonym lub eksperymentalnym DAA ukierunkowanym na HCV.
• Miał wcześniejszą ekspozycję na amiodaron w ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Są ciężarnymi lub karmiącymi kobietami lub mężczyznami z ciężarną partnerką.
• Przewlekła choroba wątroby o etiologii innej niż HCV (np. hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór α1-antytrypsyny, zapalenie dróg żółciowych).
• Są zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Mieć zdiagnozowaną lub leczoną chorobę nowotworową w ciągu 5 lat; osoby poddawane ocenie pod kątem nowotworu złośliwego nie kwalifikują się.
• Przewlekle stosować leki immunosupresyjne podawane ogólnoustrojowo (np. ekwiwalent prednizonu > 10 mg/dobę).
• Mieć klinicznie istotne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego. Pozytywny wynik przesiewowy na obecność narkotyków musi wykluczać pacjentów, chyba że można to wytłumaczyć przepisanym lekiem; diagnoza i recepta muszą zostać zatwierdzone przez badacza.
• Nadmierne spożycie alkoholu, definiowane jako więcej niż 3 drinki jednego dnia i więcej niż 7 drinków tygodniowo dla kobiet oraz > niż 4 drinki jednego dnia i więcej niż 14 drinków tygodniowo dla mężczyzn.
• Mieć historię przeszczepów narządów litych.
• Mieć historię klinicznie istotnej choroby lub jakiegokolwiek innego poważnego zaburzenia medycznego, które może zakłócać leczenie, ocenę lub zgodność z protokołem na podstawie opinii badacza.
• Mają historię zaburzeń żołądkowo-jelitowych (lub stan pooperacyjny), które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Mają historię trudności z pobieraniem krwi i / lub słabym dostępem żylnym w celu upuszczania krwi.
• Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących zgodnie z opisem w protokole (lista leków z przewidywanymi interakcjami lekowymi w wyniku jednoczesnego stosowania rytonawiru)
• Znana nadwrażliwość na badany produkt leczniczy, metabolity lub substancje pomocnicze preparatu.
• Uczestnik z przewlekłym zakażeniem HCV genotypem 1b, u którego podczas skriningu wykryto warianty genetyczne kodujące podstawienia aminokwasowe NS5A-Y93 С/H/N/S i/lub L31 F/M/V/I.