Eficácia e segurança da combinação oral de Narlaprevir/Ritonavir e Daclatasvir em pacientes sem tratamento com hepatite C crônica genótipo 1b

Critério de inclusão -

Os indivíduos que atendem a todos os seguintes critérios são elegíveis para participação no estudo:

• Estão dispostos e são capazes de fornecer consentimento informado por escrito.

• Ter confirmado infecção crônica por HCV documentada por:

  1. teste de anticorpo anti-HCV positivo (Ab) ou
  2. ARN do VHC positivo ou
  3. teste de genotipagem de VHC positivo pelo menos 6 meses antes da consulta inicial/dia 1.
• Ter o genótipo 1b do VHC na triagem conforme determinado pelo Laboratório Central. Quaisquer resultados não definitivos devem excluir o sujeito da participação no estudo.
• Nível mínimo de HCV-RNA de ≥10.000 UI na linha de base.

• Nenhuma evidência de cirrose; disponibilidade na linha de base de pelo menos um dos seguintes testes, resultados negativos:

  1. Biópsia hepática dentro de 2 anos após a triagem mostrando ausência de cirrose;
  2. Fibroscan com resultado ≤ 12,5 kPa em 6 meses da linha de base/Dia1;
  3. Pontuação FibroTest de ≤ 0,48 E APRI de ≤ 1 realizada durante a triagem. Na ausência de um diagnóstico definitivo da presença ou ausência de cirrose pelos critérios acima, uma biópsia hepática foi necessária. Os resultados da biópsia hepática substituem os resultados obtidos por Fibroscan ou FibroTest.
• Ter um eletrocardiograma (ECG) de triagem sem anormalidades clinicamente significativas (onda P < 0,1 s; intervalo PQ 0,12-0,2 s; complexo QRS 0,06-0,1 s; intervalo QT 0,35-0,49 s ).

• Deve ter os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

  1. alanina aminotransferase (ALT) ≤ 10 x o limite superior da normalidade (LSN);
  2. aspartato aminotransferase (AST) ≤ 10 x LSN;
  3. Hemoglobina ≥ 12g/dL para homens, ≥ 11g/dL para mulheres;
  4. Plaquetas ≥ 50.000células/mm3;
  5. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito tenha hemofilia conhecida ou esteja estável em um regime anticoagulante que afete o INR;
  6. Albumina ≥ 3g/dL;
  7. Bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN;
  8. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 10%;
  9. Clearance de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min, calculado pela equação de Cockcroft-Gault;
  10. Não foram tratados com qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias da visita de triagem.

• Um sujeito do sexo feminino é elegível para entrar no estudo se for confirmado que ela é:

  1. Não grávida ou amamentando;
  2. De não ter potencial para engravidar (ou seja, mulheres que fizeram histerectomia, ambos os ovários removidos ou insuficiência ovariana clinicamente documentada, ou mulheres na pós-menopausa com mais de 50 anos de idade com interrupção [por ≥ 12 meses] da menstruação anterior), ou

  3. Com potencial para engravidar (ou seja, mulheres que não tiveram histerectomia, ambos os ovários removidos ou insuficiência ovariana documentada clinicamente). Mulheres ≤ 50 anos de idade com amenorreia são consideradas com potencial para engravidar. Essas mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na consulta inicial/dia 1 antes da inscrição. Eles também devem concordar com um dos seguintes de 3 semanas antes da linha de base/Dia 1 até 6 meses após a última dose dos medicamentos experimentais:

     1. Abstinência total de relações sexuais. A abstinência periódica de relações sexuais (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintomáticos, pós-ovulação) não é permitida ou

     2. Uso consistente e correto de 1 dos seguintes métodos de controle de natalidade listados abaixo, além de um parceiro masculino que usa preservativo corretamente desde a data da triagem até 6 meses após a última dose dos medicamentos sob investigação:

        • dispositivo intrauterino (DIU) com taxa de falha < 1% ao ano;
        • método de barreira feminina: capuz cervical ou diafragma com agente espermicida;
        • esterilização tubária;
        • vasectomia em parceiro masculino; Mulheres com potencial para engravidar não devem usar contraceptivos contendo hormônios como forma de controle de natalidade durante o estudo. Indivíduos do sexo feminino que usam um contraceptivo contendo hormônio antes da triagem devem interromper o uso do regime contraceptivo a partir da data da triagem até 6 meses após a última dose dos medicamentos em investigação.

• Todos os participantes masculinos do estudo devem concordar em usar um preservativo de forma consistente e correta, enquanto sua parceira concorda em usar um dos métodos anticoncepcionais não hormonais listados acima ou um contraceptivo contendo hormônio listado abaixo, a partir da data da triagem até 6 meses após a última dose de drogas experimentais:

  • implantes de levonorgestrel;
  • progesterona injetável;
  • contraceptivos orais (combinados ou apenas progesterona);
  • anel vaginal contraceptivo;
  • adesivo anticoncepcional transdérmico;
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma por pelo menos 6 meses após a última dose de drogas experimentais.
• Geralmente, estão com boa saúde, conforme determinado pelo investigador.
• São capazes de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento do estudo e são capazes de concluir o cronograma de avaliações do estudo.

Critério de exclusão -

Indivíduos com qualquer um dos seguintes não são elegíveis para participação no estudo:

• Teve exposição prévia a IFN, RBV ou outro DAA experimental ou aprovado visando o HCV.
• Teve exposição prévia à amiodarona dentro de 24 meses antes da triagem
• Está grávida ou amamentando, mulher ou homem, com parceira grávida.
• Doença hepática crônica de etiologia não-HCV (por exemplo, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de α1-antitripsina, colangite).
• Estão infectados com o vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Ter história de malignidade diagnosticada ou tratada em até 5 anos; indivíduos sob avaliação para malignidade não são elegíveis.
• Têm uso crônico de agentes imunossupressores administrados sistemicamente (por exemplo, equivalente a prednisona > 10 mg/dia).
• Ter abuso de drogas ou álcool clinicamente relevante dentro de 12 meses após a triagem. Uma triagem de drogas positiva deve excluir indivíduos, a menos que possa ser explicada por um medicamento prescrito; o diagnóstico e a prescrição devem ser aprovados pelo investigador.
• Ter consumo excessivo de álcool, definido como mais de 3 drinques em um único dia e mais de 7 drinques por semana para mulheres, e > de 4 drinques em um único dia e mais de 14 drinques por semana para homens.
• Tem histórico de transplante de órgãos sólidos.
• Ter histórico de doença clinicamente significativa ou qualquer outro distúrbio médico importante que possa interferir no tratamento, avaliação ou conformidade do sujeito com o protocolo pela opinião dos investigadores.
• Ter histórico de distúrbio gastrointestinal (ou condição pós-operatória) que possa interferir na absorção do medicamento em estudo.
• Tem histórico de dificuldade com coleta de sangue e/ou acesso venoso ruim para fins de flebotomia.
• Uso de qualquer medicamento concomitante proibido conforme descrito no protocolo (lista de medicamentos com interações medicamentosas esperadas devido ao uso concomitante de ritonavir)
• Têm hipersensibilidade conhecida ao medicamento experimental do estudo, aos metabólitos ou aos excipientes da formulação.
• Participante crônico infectado pelo genótipo 1b do HCV que tem a presença de variantes genéticas que codificam as substituições de aminoácidos NS5A-Y93 С/H/N/S e/ou L31 F/M/V/I na triagem.